JACC: 间充质干细胞疗法临床试验 III 期数据：慢性心衰

2023年2月27日，美国德克萨斯心脏研究所主任Emerson C. Perin博士在《美国心脏病学会杂志》（JACC）上公布了一项间充质干细胞治疗慢性心衰的III期临床试验（DREAM-HF试验）的详细数据。 

结果表明：单次注射MPCs治疗能够显著减少慢性、高风险、低射血分数（HFrEF）心力衰竭患者的心脏病发作、中风和心肌梗死的发生频率，尤其是体内炎症程度较高的患者。

我们从以下几个知识点来简单介绍这个临床试验III期数据。

-01-干细胞制剂相关信息

干细胞药物：Rexlemestrocel-L

Rexlemestrocel-L（曾被称为MPC-150-IM）,主要成分来自成年捐赠者的骨髓间充质祖细胞。Rexlemestrocel-L是从骨髓单个核细胞群中选择性分出相应的stro-3+祖细胞亚群，再通过体外培养扩增获得来，即MPCs（Mesenchymal Precursor Cell，MPCs），其实也就是MSCs亚群或间充质前体细胞。

Rexlemestrocel-L单支剂量是由1.5X10*8 个高纯度MPCs细胞组成，通过注射或导管将其直接输送到心脏的左心室。Rexlemestrocel-L通过分泌强有力的活性因子，减轻损伤心肌组织的炎症，刺激血管网络的生长，从而达到增强心脏功能的目的。（注：其主要机理还是通间充质前体细胞旁分泌因子“唤醒”内源性细胞增殖，而非细胞分化为心肌细胞）

适应症：慢性心衰

心力衰竭（heart failure）简称心衰，顾名思义，自然是由于心脏泵血力量不足导致的一种心脏病。具体是指由于心脏收缩和/或舒张功能发生障碍，导致心脏排血量不能满足机体需要，导致呼吸困难、疲乏和心脏循环障碍一系列心脏问题。

大量的研究证实，间充质干细胞可以通过旁分泌效应和免疫调节效应，促使局部炎症反应下调，减轻组织的炎症损伤。针对慢性心衰这个适应症，采用局部给药方式，将1.5X10*8 个高纯度的MPCs细胞通过注射或导管将其直接输送到心脏的左心室，以期实现改善病情的目的。

-02-临床试验结果和分析

临床入组情况

DREAM-HF试验是一项随机、双盲、对照的多中心临床试验。在这项临床研究中，参与入组临床试验的为537名患者（原计划是565名患者入组，但有28人不符合入组资格），入组患者平均年龄63岁，约80%为男性。患者特点是心脏衰竭，射血分数降低，左心室泵血能力明显减弱。

为了探索干细胞治疗慢性心衰效果，参加入组的所有慢性心衰患者随机分为两大组，分别是：

A）261名患者直接用导管向心脏注射1.5亿个MPCs细胞，作为MPCs组。

B）276名患者只实施假手术，没有注射MPCs细胞，作为空白对照组。

临床结果分析

所有参与临床试验的患者在术后第二天出院。接下来，研究人员对这些参与者进行了平均29.9个月的随访。其试验设计主要终点事件是，经干细胞治疗后发生非致死性心力衰竭主要不良事件（包括心血管死亡、非致死性心肌梗死和非致死性卒中）的概率。同时也追踪了患者心脏病发作、中风或死亡情况，并测量患者体内炎症水平指标（即C-反应蛋白水平）。

主要研究结果如下：

● 接受 MPCs 细胞治疗后，非致命性心脏病和中风事件减少了 58% ；

● 接受 MPCs 细胞治疗后，MPCs单独降低了 67% 的心肌梗死发病率，单独降低了 56% 的中风发病率。

● 接受 MPCs 细胞治疗后，心衰炎症水平高的患者心脏病发作和中风的概率降低 75%；

● 接受 MPCs 细胞治疗后，心衰炎症较低的患者从 MPCs 中获益较小。

MACE（主要心血管不良事件）

MACE（Major Adverse Cardiovascular Events的缩写），即主要心血管不良事件，其主要包括三个终点事件：包括心血管死亡、非致死性心肌梗死和非致死性卒中。MACE是降糖药物的心血管结局研究主要的终点指标。

与对照组相比，在平均随访29.9个月期间，接受MPCs细胞给药后，患者的3点MACE降低了27%发生率；炎症水平较高的患者中，在平均随访29.9个月期间，接受MPCs细胞给药后，患者的3点MACE降低了38%发生率。

然而，从整体看，使用MPCs细胞治疗后，并没有进一步因患者因心力衰竭患病的住院人数变化增多或减少。

在德克萨斯心脏研究所医学主任 Emerson C. Perin 博士看来，间充质前体细胞（MPCs）通过减少炎症、增加微血管流量和增强心肌来发挥作用。在心脏中，MPCs可以保护心肌细胞免于凋亡，并改善血液流动和能量。而在全身中，MPCs具有全身免疫调节和抗炎作用，通过减少炎症而减少动脉硬化斑块的不稳定性，从而减少了心脏病发作和中风。

在美国FDA看来，3点MACE的降低是慢性心衰患者有临床意义的可接受终点。这是FDA用于批准多种心血管药物经常使用的一个指标。本次III期临床试验结果，将作为Mesoblast向FDA提交正式审查的重要依据。

Mesoblast产品研发管线

Mesoblast 公司是一家总部位于澳大利亚墨尔本的生物技术公司，是同种异体（通用现货型）细胞疗法的全球领导者，致力于开发以细胞为基础的再生治疗产品，用于炎性疾病的治疗。

Mesoblast 公司的细胞产品在多个适应症上都有布局，其主要功能就是用于炎性疾病的治疗。按照全身炎症和局部炎症，可以分为Remestemcel-L 和Rexlemestrocel-L两大类。Remestemcel-L（基于全身炎症）的适应症主要是移植物抗宿主病和急性呼吸窘迫症；Rexlemestrocel-L（基于局部炎症）的适应症主要是慢性心衰和慢性腰痛。

值得一提的是，在2018年，我国天士力公司与Mesoblast达成合作协议，引进两款分别处于FDA临床III期及Ⅱ期试验干细胞产品，适应症就是心力衰竭。

参考资料

[1]http://www.mesoblast.com/

[2]Randomized Trial of Targeted Transendocardial Delivery of Mesenchymal Precursor Cells in High-Risk Chronic Heart Failure Patients With Reduced Ejection Fraction. AHA2021.

[3]https://www.jacc.org/doi/10.1016/j.jacc.2022.11.061