bioRxiv：Omicron为何感染力增强？徐华强团队解开其S蛋白与受体、抗病毒抗体复合物结构
2022-01-02 “生物世界”公众号 “生物世界”公众号
新冠疫情爆发至今，已进化出多种 “令人担忧的变异毒株”，不断给全球的疫情防控带来不确定性和新的挑战，特别是最新出现Omicron变异株，正在全球肆虐，引起了新一轮的感染高峰。
新冠疫情爆发至今，已进化出多种 “令人担忧的变异毒株”，不断给全球的疫情防控带来不确定性和新的挑战，特别是最新出现Omicron变异株，正在全球肆虐，引起了新一轮的感染高峰。统计显示，目前每天新增感染已近100万病例，其中80%左右感染者是由Omicron变异株引起。
新冠病毒Omicron变异株的突变位点数量明显多于近2年流行的所有新冠病毒变异株，尤其在病毒刺突蛋白突变就多达37处。目前，有关这些突变如何影响Omicron变异株的感染性以及导致免疫逃逸机制都不清楚。而近期的研究显示，目前针对新冠病毒超过80%的中和抗体对Omicron变异株无效，或效力显着降低，因此深入理解Omicron变异株的传播和感染的分子机制，并开发针对Omicron变异株的特异性治疗抗体迫在眉睫。
为何新冠病毒奥密克戎变异株的感染性显着增强？
中科院上海药物研究所徐华强和尹万超团队紧急攻关，在不到一个月的时间内迅速解析Omicron变异株刺突蛋白以及结合人源受体ACE2的高分辨率冷冻电镜结构。从蛋白构象上，解开了其感染性增强的谜团。
日前，该研究论文在线发表于预印本 bioRxiv 。
图1 Omicron突变株新冠病毒刺突蛋白结合受体ACE2的结构。A展示结构整理构象，B为RBD结合ACE2的相互作用界面，C为RBD二聚体的相互作用界面。
生化水平结合显示，Omicron变异株刺突蛋白的受体结合区域（receptor-binding domain，RBD）结合受体ACE2相对于野生型有显着的增强，大概提高了近10倍。
热动力学实验显示，Omicron变异株的RBD高度灵活，而且不稳定，使得刺突蛋白更容易从闭合构象向开放构象转换。
同时，科学家从解析的结构观察到了Omicron变异株刺突蛋白三聚体内相邻RBD特异的相互作用，形成的RBD二聚体（图1C），可以稳定Omicron变异株的刺突蛋白特定的RBD处于开放的状态。
“这些Omicron变异株刺突蛋白RBD的不稳定性和及其相互作用，使得更容易Omicron变异株刺突蛋白与受体ACE2相互作用。”徐华强介绍，这些研究从原子水平解释了Omicron变异株传染性增强的问题，“同时，我们解析的结构显示Omicron变异株刺突蛋白的大部分突变位点都位于蛋白表面，包括多个抗原表位，这从结构上解释了Omicron变异株可以抵抗大部分中和抗体的分子机制”。
在此工作基础上，徐华强和尹万超团队联合济民可信邓俗俊团队，攻克了Omicron变异株刺突蛋白与特异性治疗抗体JMB2002的结构（图2A-D）。该抗体已完成了一期临床试验，具有较强的治疗效果和较高的安全性。生化水平结合实验显示，该抗体对Omicron变异株刺突蛋白的结合力是对野生型的4倍，显示出强大的抑制Omicron变异株的潜力。
图2 Omicron突变株新冠病毒刺突蛋白结合抗体JMB2002的结构。A展示JMB2002抗体片段分别与Omicron突变株和野生型新冠病毒刺突蛋白的结合，B展示JMB2002抗体分别对Omicron突变株和野生型的抑制，C为Omicron突变株新冠病毒刺突蛋白结合抗体JMB2002的结构，D为结合JMB2002抗体片段RBD的结构比较，E为抗新冠病毒中和抗体的分类，JMB2002抗体为新型抗体，被归为第五类。
徐华强表示，从解析获得的复合物结构中，我们发现JMB2002抗体片段以一种新的构象结合在RBD的受体结合基序的背部，是新型作用机制的抗体（图2E）。结合生化和抗病毒中和实验，我们阐述了抗体JMB2002具有广谱抗新冠病毒的分子机制。
原始出处：
Wanchao Yin， et al. Structures of the Omicron spike trimer with ACE2 and an anti-Omicron antibody： mechanisms for the high infectivity， immune evasion and antibody drug discovery. bioRxiv， 2021.
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