ERJ:(R)-Crizotinib 在动物模型中加剧肺动脉高压
2021-10-09 刘少飞 MedSci原创
肺动脉高压 (PH) 是一种由多种病因引起的危及生命的疾病。
无论根本原因如何,肺动脉高压的特征是血管收缩和肺血管壁进行性增厚,所有这些都是由肺动脉内皮细胞 (PAEC) 的丢失引起的。事实上,大量研究表明,受损或凋亡的 PAEC 通过释放生长、纤维化和促炎因子启动重塑过程,这些因子直接诱导收缩并增强相邻肺动脉平滑肌细胞 (PASMC) 的存活和增殖,以及成纤维细胞。在过去的十年中,大量的研究工作一直致力于破译 PH 细胞如何获得其“类似癌症”的特性。因此,许多抗肿瘤药物的治疗潜力已经在临床前模型中进行了测试,其中一些达到了临床试验。考虑到表征该疾病的细胞凋亡的双相模式(即触发疾病的 PAEC 细胞凋亡之后是允许血管重塑的抗细胞凋亡状态),一些抗癌药物既可以诱发肺动脉疾病又可以治疗肺动脉疾病也就不足为奇了。研究表明,达沙替尼是一种被批准用于费城染色体阳性慢性粒细胞白血病的第二代酪氨酸激酶抑制剂 (TKI),可在多种动物模型中改善已建立的 PAH,而在暴露于 PH 诱导剂之前给药会加剧肺血管重塑和肺动脉压力;在单独暴露于达沙替尼的大鼠中未观察到组织学和血液动力学变化。
最近,几项观察性研究强调了在接受 ALK/cMET TKI(包括 R-克唑替尼、色瑞替尼、布加替尼和劳拉替尼)的间变性淋巴细胞激酶 (ALK) 重排转移性非小细胞肺癌患者中发生 PAH. 由于 PH 可与包括肺癌在内的多种疾病相关,因此问题仍然是,接受 c-MET/ALK TKI 的肺癌患者发生 PAH 是否代表药物不良事件或疾病传播。 为了澄清这一点并潜在地提高我们对 PH 发展的发病机制的理解,在不同的动物模型中研究了 R-crizotinib(也称为 Xalkori),一种用于 c-MET 阳性和 ALK 重排肺癌的标准一线疗法,在完善的动物模型中加剧现有的 PH 和/或易患 PH。
总之,该研究首次表明,抗癌药 (R)-Crizotinib 可能会导致内皮细胞损伤,并通过这样做放大对公认的 PH 诱导剂的反应。
尽管尚不清楚 (R)-Crizotinib 诱导的内皮细胞损伤与肺癌患者 PH 发展之间是否存在类似的关系,但对受影响信号通路的进一步研究可能为 PAH 的病理生理学提供重要信息,并可能提供新的靶点来对抗这种关系 病情严重。
文章出处:
Awada C. R-Crizotinib predisposes to and exacerbates pulmonary arterial hypertension in animal models. Eur Respir J. 2021 May 13;57(5):2003271. doi: 10.1183/13993003.03271-2020. PMID: 33446610.
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