基本信息：Sotyktu（分子结构如图1分子11所示）是由BMS研发的first-in-class TYK2（酪氨酸激酶2）的别构抑制剂，用于治疗适合全身治疗或光疗的中/重度斑块型银屑病成人患者。银屑病是一种广泛流行的慢性全身性免疫介导疾病，在美国影响约750 万人，近1/4的银屑病患者有中/重度病例。高达90%的银屑病患者患有斑块状银屑病，其特征是明显的圆形或椭圆形斑块。Sotyktu与TYK2的调节域结合，稳定酶的调节域和催化域之间的抑制性相互作用，从而抑制了TYK2及其下游信号转导和转录激活因子 (STAT) 的激活。
图2. Deucravacitinib的药物设计思路总结。
基本信息：Omlonti（分子结构如图1分子12所示）是由日本参天制药和UBE公司联合研发的一款选择性的前列腺素E2（EP2）受体激动剂，用于降低开角型青光眼或高眼压症患者的眼压（IOP，intraocular pressure）。2020年全球的青光眼患者超过7千万，其中开角型青光眼是最常见的类型。青光眼的疾病进展是不可逆的，眼压升高是青光眼视野丧失的主要风险因素。眼压水平越高，视神经损伤和视野丧失的可能性越大。因此，一般通过降低眼压的方式延缓疾病恶化。一般常用的青光眼治疗药物包括β blocker（噻吗洛尔、倍他洛尔）和前列腺素类似物（拉坦前列素）。
图3. omidenepag isopropyl的药物设计思路总结。
基本信息：Relyvrio（分子结构如图1分子13所示）是由Amylyx公司开发的用于治疗成人肌萎缩侧索硬化症（ALS，俗称“渐冻症”）的复方药物（由苯丁酸钠和牛磺酸二醇组成）。ALS是一种由运动神经元死亡引起的神经退行性疾病，会导致患者肌肉功能恶化、无法移动和说话、呼吸麻痹并最终导致死亡。著名科学家霍金在21岁时就被诊断患上ALS，该病在欧美的发病率约为2-4/10万，美国每年约有5千新增ALS患者，目前美国的ALS患者约29,000人。Relyvrio的批准是基于一项在137名ALS患者中进行的多中心2期临床试验（代号：CENTAUR），Relyvrio治疗组的中位生存期为23.5个月，安慰剂组为18.7个月。
分子设计思路：Relyvrio治疗ALS的机制暂不清楚，也没查到苯丁酸钠和牛磺酸二醇这两个小分子是怎么筛选出来的。值得一提的是，这两个分子都是“老药”，分别用于治疗尿素循环障碍和胆汁性肝硬化。笔者看到Derek Lowe博士在Science上关于该药物的分析文章，两个分子的可能机制如下：1）苯丁酸是一种用于蛋白质折叠的“伴侣分子”，对许多错误折叠的蛋白质有影响，并且似乎减少了蛋白质的聚集。2）牛磺酸二醇似乎对细胞凋亡途径有影响。
基本信息：Futibatinib（分子结构如图1分子14所示）是由Taiho Oncology公司开发的成纤维细胞生长因子受体2（FGFR2）激酶共价抑制剂，适用于治疗有FGFR2基因融合或其它重排的晚期或转移性肝内胆管癌患者。美国每年约有8千新增胆管癌患者。值得注意的是，Futibatinib对FGFR 1、2、3 和 4的IC50都小于 4 nM，并不是选择性抑制剂。如图4所示，此前已有三个FGFR抑制剂上市，但都是非共价的。值得注意的是，BridgeBio公司于2022年10月宣布其FGFR1/2/3激酶抑制剂Infigratinib（2021年5月上市，适应症为胆管癌）由于商业原因申请退市。
分子设计思路：Futibatinib的药物发现文章没有找到，根据结构（Futibatinib的骨架与此前发表的分子还是有明显区别）和发表时间推测，大概率是考虑了共价结合的me-too。
图4. 上市的FGFR抑制剂的分子结构。
图5. Olutasidenib的药物设计思路总结。
基本信息：Krazati是由Mirati公司开发的KRAS G12C抑制剂，用于治疗KRAS G12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌。KRAS是RAS家族中主要的突变亚型（约占RAS突变总数的85%），与22%的人类癌症相关。KRAS 突变常见于肺癌 (17%)、结肠癌 (33%) 和胰腺癌 (61%)，并被认为是人类癌症中最常见的突变驱动因素。其中，G12C约占KRAS突变中的12%。KRAS G12C突变发生在14%的肺腺癌（美国每年约14,000例新病例）和5%的结直肠腺癌（美国每年约5000例新病例）中。
图6. Adagrasib的药物设计思路总结。图片来源：JMC 2020。
图7. Lenacapavir的药物设计思路总结。
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