膀胱癌药物治疗的临床进展

概述  

膀胱癌是指发生在膀胱黏膜上的恶性肿瘤。是泌尿系统最常见的恶性肿瘤，也是全身十大常见肿瘤之一。占我国泌尿生殖系肿瘤发病率的第一位，而在西方其发病率仅次于前列腺癌，居第2位。膀胱癌是一个巨大的社会负担，全世界每年有超过430000名男性和女性被诊断为膀胱癌，高发于50～70岁，男性发病率为女性的3～4倍，全世界每年有将近17万人死于这种疾病。膀胱癌有许多相关的危险因素，吸烟是目前最为肯定的膀胱癌致病危险因素，30%～50%的膀胱癌由吸烟引起，吸烟可使膀胱癌危险率增加2～6倍，随着吸烟时间的延长，膀胱癌的发病率也明显增高。另一重要的致病危险因素是与一系列职业或职业接触有关。现已证实苯胺、二氨基联苯、2-萘胺、1-萘胺都是膀胱癌的致癌物，长期接触这类化学物质者患膀胱癌的概率增加，职业因素所致的膀胱癌患者约占膀胱癌患者总数的25%。

膀胱癌是一种异质性疾病，与多种临床结局相关。尿路上皮癌（UC）以前常被称为移行细胞癌，在美国和欧洲是主要的组织学类型。UC起源于上尿路（即肾盂、输尿管和尿道）的较少。侵犯逼尿肌的肿瘤被称为肌浸润性膀胱癌（MIBCs），具有更高的扩散到淋巴结和其他器官的倾向。非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）包括不同的实体，包括原位癌（CIS）、乳头状非侵袭性肿瘤和侵犯固有层的乳头状肿瘤。NMIBC约占新诊断膀胱癌的70%，并且考虑到需要反复内镜评估和切除，其是治疗护理花费最昂贵的恶性肿瘤之一。NIMBC患者的5年生存率约为90%。大约15%至20%的NMIBC会进展为MIBC，CIS和高级别乳头状肿瘤进展为MIBC的可能性更高。MIBC患者的5年OS率约为60%至70%，约10%的UC患者存在膀胱以外的疾病，相关的5年OS率为5%至30%。

 肌肉浸润性膀胱癌的治疗  

MIBC约占膀胱癌新诊断病例的20%。尽管进行了根治性膀胱切除术（RC）和盆腔淋巴结清扫术，仍然有约50%的患者最终会因为播散性微转移而在远处发生肿瘤。因此，系统治疗与局部治疗相结合在降低复发率方面起着关键作用。

新辅助化疗成为护理标准：基于顺铂的新辅助化疗在20世纪80年代首次被测试为MIBC的潜在治疗策略。Scher等人用甲氨蝶呤、长春碱、阿霉素和顺铂（MVAC）治疗了50例MIBC患者，30例随后接受了RC治疗。在接受RC治疗的患者中，33%的患者获得了病理完全应答（pCR），另外17%的患者病情减轻到低于病理T2（pT2）肿瘤分级，淋巴结状态为阴性。在多个分析中，新辅助化疗（NAC）降低MIBC分期与提高生存率相关。

BA0630894试验是迄今为止完成的规模最大的NAC研究。在该试验中，976名患者在RC前接受新辅助顺铂、甲氨蝶呤和长春碱（CMV）或不接受NAC。中位随访8年后，使用新辅助CMV可将10年生存率从30%提高到36%（危险比[HR]，0.84；95% CI，0.72-0.99；P=0.037）。SWOG-8710试验（局部晚期膀胱癌患者单纯膀胱切除术与新辅助M-VAC+膀胱切除术的对比试验）随机分配317名患者接受3个周期的MVAC，然后进行RC与RC单独治疗。与无NAC相比，疾病特异性的生存率因NAC的使用而提高（HR，0.60；95%CI，0.41-0.82；P=0.002），5年OS有改善的趋势（57%vs 45%；HR，0.75；95%CI，0.57-1.00；P=0.06）。因此，以顺铂为基础的新辅助化疗已成为符合条件的MIBC患者的护理标准。

顺铂不耐受患者的新辅助治疗策略：尽管以顺铂为基础的NAC是公认的围手术期治疗方法，但大约50%的MIBC患者由于年龄相关或疾病相关的风险而不耐受。Galsky等人将顺铂不耐受定义为符合以下标准之一：东方肿瘤合作组表现状态≥2，肾功能受损，肌酐清除率（CrCl）≤60mg/min/1.73m2，纽约心脏病协会III级心力衰竭，不良事件通用术语标准（第4版）≥2级听力损失，以及不良事件通用术语标准（第4版）≥2级神经病变。卡铂加吉西他滨（GCa）是mUC中GC的一种弱化的替代品，已在多个MIBC患者的回顾性分析中进行了研究，这些患者的pCR率为与基于顺铂的方案相比，单臂紫杉醇、卡铂和吉西他滨或纳米颗粒结合紫杉醇、卡铂和吉西他滨的2期试验导致pCR率降低，血液学毒性增加。基于这个原因，国家综合癌症网络指南不推荐围手术期非顺铂化疗。对于CrCl≥40 mg/min/1.73m2的患者，分剂量顺铂（第1天和第2天为35 mg/m2）联合吉西他滨可能是一种具有良好耐受性和临床活性的替代方案，但尚未进行随机研究。

免疫检查点抑制剂（ICIs）的使用是一个关键的新兴治疗策略，PD-1/PD-L1抑制剂已被批准用于晚期UC的一线和二线治疗。基于这些疗法对晚期疾病患者的安全性和有效性，对其在新辅助治疗、辅助治疗和膀胱保留中的应用进行了扩展性的研究。

PURE-01（新辅助Pembrolizumab治疗肌萎缩性尿路上皮性膀胱癌；NCT02736266）是一项单臂2期试验，是首次在新辅助条件下进行单剂ICI研究，其中50名MIBC患者接受了pembrolizumab。在这项新的研究设计中，其中包括不考虑顺铂的患者，在RC前给予3个周期的pembrolizumab，对于那些经历早期疾病进展的患者，手术前可选择使用剂量密集方式给药的MVAC（ddMVAC）。46名患者（92%）被认为符合顺铂治疗条件，4名患者因使用pembrolizumab的早期疾病进展而接受了序贯MVAC化疗。在整个患者队列中，21名患者（42%）实现了pCR，27名患者（54%）的pT2N0下降到<10。值得注意的是，根据PD-L1阳性肿瘤和肿瘤浸润免疫细胞的百分比，对合并阳性得分（CPS）≥10的患者的pCR率进行了测量，与CPS<10的患者相比（54.3%比13.3%）更高。新辅助治疗条件下单剂ICI的正在进行的研究如图所示。

图1：肌浸润性膀胱癌免疫治疗临床试验

另一个潜在的策略，围手术期系统治疗顺铂不耐受的患者进行双重免疫检查点阻断。联合抑制PD-1/PD-L1和CTLA-4可能导致免疫反应增强，因为它们对T细胞活化和效应T细胞反应的作用机制互补。事实上，双ICIs已成为其他实体瘤的标准治疗方法，如黑色素瘤、肾细胞癌等。在新辅助双ICIs的首次报告中，对cT2-cT4aN0M0的不符合顺铂条件的患者给予durvalumab联合tremelimumab。在21例接受膀胱切除术的患者中，9例（43%）有pCR，另外2例有非肌肉浸润性癌。联合用药耐受性良好，17%的患者出现3级免疫相关不良事件（irAEs），最常见的是肝炎。在MIBC患者的早期临床试验中也研究了Ipilimumab加nivolumab（14例cT3-cT4N0，10例cN+）。54%的患者出现3级或4级irAEs，6例患者在2个周期后停止治疗。在22例接受膀胱切除术的患者中，10例（45%）获得了pCR，另外3例患者患有非肌肉浸润性癌。需要更大的随机试验来确定新佐剂双重免疫检查点阻断是否在MIBC的治疗中起作用。

改善顺铂患者的预后: 虽然以顺铂为基础的化疗联合RC能提高患者的生存率，但对于一些患者来说，残留的癌细胞仍然存在。事实上，Bhindi等人在一项对MIBC患者的回顾性分析中发现，在残留癌患者中，接受NAC治疗的患者的疾病控制和生存率较差。对于NAC难治的这一亚组患者，疾病的侵袭性，需要优化以顺铂为基础的化疗。一种可能的选择是根据化疗的免疫调节特性实施化学免疫治疗（图1A）。Hoimes等人在对cT2-cT4aN0M0 UC/混合型患者使用pembrolizumab和GC的1b/2期试验中首次证明了新辅助化学免疫疗法的抗肿瘤活性和可控制的毒性组织学癌。在40例可评估的患者中，有1例因严重不良事件（血小板减少性紫癜）而未接受RC治疗。107例患者有11例3级或4级不良事件，最常见的是低钠血症、血栓栓塞和肾功能不全。病理性非肌肉浸润率为60%；在14个月的中位随访中，估计的12个月无复发和疾病特异性生存率分别为80%和97%。Gupta等人评估了新辅助剂nivolumab联合GC和RC对MIBC患者的疗效。在他们的报告中，41名患者（cT2N0，90%；cT3N0，7%；cT4N1，3%），病理性下降（≤pT1N0）和pCR发生率分别为66%和49%。就安全性而言，20%的患者出现3级和4级不良事件，主要归因于化疗，包括血小板减少、中性粒细胞减少和肾功能不全。目前有3个正在进行的基于顺铂的新辅助化疗免疫治疗的随机第3阶段研究：nivolumab（ENERGIZE，NCT03661320），durvalumab（NIAGARA，NCT03732677），pembrolizumab（KEYNOTE-866，NCT03924856）。

优化基于顺铂的NAC的另一个潜在解决方案是在佐剂设置中添加ICI（图1C）。在首次报道的这种方法的研究中，atezolizumab（IMvigor010，NCT02450331）没有达到提高无病生存率的主要终点。另外三个三期试验目前正在进行中，包括pembrolizumab对比观察组（ambassar，NCT03244384）、durvalumab（NIAGARA）和nivolumab vs安慰剂（CheckMate274，CT02632409）。

晚期尿路上皮癌的治疗  

晚期UC由局部晚期UC和mUC组成，通常被认为是一种不治之症。迄今为止，以顺铂为基础的化疗仍是晚期UC的一线治疗标准。在那些认为以顺铂为基础的化疗风险大于潜在益处的患者中，被以卡铂为基础的治疗方案所取代。晚期UC的二线治疗方案历来受到限制。在过去的5年里，对UC生物学的深入了解促进了一些治疗进展，包括ICIs、成纤维细胞生长因子受体（FGFR）抑制剂和抗体偶联药物（ADC）。批准这些新疗法的时间表如图2所示。

图2：晚期尿路上皮癌新疗法批准时间表

以铂为基础的化疗仍然是一线选择：以顺铂为基础的联合化疗对提高膀胱癌患者生存率的影响在20世纪90年代初首次得到证实，当时MVAC比单用顺铂更能提高生存率。由于毒性，包括中性粒细胞减少症、粘膜炎和周围神经病变，MVAC的使用受到了限制，其使用死亡率为3%-4%。因此，人们研究了其他选择，如GC和ddMVAC。在第2阶段的研究中，GC具有与MVAC相似的临床活性和更好的毒性特征。随后，第3阶段的试验，虽然不是设计为非劣效性研究，但其客观有效率（ORR）相似（GC与MVAC分别为49%和46%），两种方案的OS相似。ddMVAC与经典剂量MVAC相比也显示出更好的耐受性；尽管两种方案在OS结局上没有显著差异，但经历持久性疾病控制的患者亚组更倾向于使用ddMVAC。在一项随机3期研究中，当ddMVAC与ddGC进行比较时，OS的中位数没有差异。紫杉醇类药物，如紫杉醇和拉罗紫杉醇，也被广泛地联合GC进行研究；然而，由于严重毒性（如中性粒细胞减少和疲劳）的发生率较高，且缺乏OS益处，三联疗法尚未在临床上得到接受。基于这些结果，GC和ddMVAC已被广泛采用作为mUC的一线选择。

对于不符合顺铂条件的患者，在EORTC30986的随机II/III期研究（NCT00014274）中评估了吉西他滨/卡铂（GCa）和甲氨蝶呤/卡铂/长春花碱在先前未治疗的晚期尿路上皮癌患者中的作用。在这项研究中，De Santis等人比较了238例未经治疗的患者的GCa与甲氨蝶呤/卡铂/长春碱（M-CAVI），这些患者的肾功能受损（肾小球滤过率在30-60毫升/分钟之间）和/或表现状态≥2。在平均4.5年的随访中，尽管GCa的耐受性更好，严重急性毒性的发生率更低，但两个队列之间的ORR或OS没有差异。不幸的是，GCa患者的中位OS只有大约8或9个月。随后，对肾功能不全患者安全的抗UC活性剂长春氟宁与卡铂联合应用进行了评估，并与长春氟宁加吉西他滨（VG）进行了比较。两组的临床活性相似，在VG组中具有更有利的血液学毒性。最近，VINGEM研究（长春氟宁治疗转移性膀胱癌和肾功能损害的试验；NCT02665039）对59名CrCl为每分钟30至60毫升且表现状态≤1的患者进行了VG与GCa的对比研究。PFS改善的主要终点没有达到；但是，与GCa相比，VG有更高的CR率（22%对3%）。相反，接受VG的患者有更高的3级和4级中性粒细胞减少（VG与GCa，62%对43%）和发热性中性粒细胞减少（VG与GCa，31%对7%）。目前，GCa仍然是首选的细胞毒性化疗方案用于顺铂类药物敏感的mUC患者的一线治疗。

ICIs改变了mUC的治疗模式：回顾过去，一些证据支持UC免疫检查点阻断的探索，包括与该疾病相关的相对较高的肿瘤突变负担。然而，除了一小部分文献表明抗肿瘤免疫反应可能在晚期UC患者的预后中发挥重要作用外，在第一阶段研究中观察到的mUC中PD-1/PD-L1阻断剂的临床活性在很大程度上是出乎意料的，并导致在更大的试验中迅速探索。目前，FDA批准了5种ICIs（atezolizumab、pembrolizumab、nivolumab、durvalumab和avelumab），用于治疗晚期UC患者，这些患者在接受铂类化疗后仍有进展，2个ICIs（atezolizumab和pembrolizumab）被批准用于不耐受顺铂患者的一线治疗。表1列出了导致这些批准的关键研究结果。

表1：免疫检查点抑制剂治疗晚期尿路上皮癌的关键临床试验

2016年，atezolizumab是首个报道在铂类化疗进展的晚期UC患者中具有持久抗肿瘤活性的ICI。这是基于IMvigor210（NCT02108652）的2期研究，由2个患者队列组成：铂难治性和治疗初期顺铂不耐受。在铂类难治人群中的ORR为15%（95% CI，11%-19%）；此外，45名应答者中有38人（84%）在中位随访11.7个月时有持续反应。50名患者（15%）出现120例3级或4级不良事件，最常见的是疲劳（N=5）。此外，15名患者（5%）出现3级或4级IRAE，包括肺炎、肝炎和皮炎。基于持久活性和良好耐受性，atezolizumab于2016年5月获得FDA对铂难治晚期UC患者的加速批准。IMvigor211（NCT02302807）是一项3期研究，共有931名mUC患者在接受铂类化疗后仍有进展，并被随机分为atezolizumab治疗或研究者选择的化疗（多西他赛、紫杉醇、长春氟宁）。该研究采用了分层假设检验策略，即在检测整个研究人群的OS差异之前，需要检测PD-L1高人群的OS差异。值得注意的是，在PD-L1高水平人群中，使用atezolizumab治疗的OS没有明显改善，PD-L1生物标记物的表现不如预期，在PD-L1高水平人群中，两个研究分支的结果都更好。在整个研究人群中，使用atezolizumab的OS有显著改善；尽管基于分层测试策略，这被认为是探索性的。atezolizumab的耐受性优于化疗（3级或4级不良事件，分别为20%和43%）。

2017年2月至5月，4个额外的ICI被批准用于晚期UC的铂类难治性患者，尽管根据I级证据，pembrolizumab是标准调节途径中唯一获得批准的治疗方法。特别是，在KEYNOTE-045（NCT02256436）一项针对542例晚期UC铂类难治性患者的3期研究中，将pembrolizumab与研究者选择的化疗（紫杉醇、多西紫杉醇、长春花碱）进行比较，pembrolizumab的ORR更高（21.1%对11.4%），死亡风险降低27%。此外，pembrolizumab的耐受性更好（不良事件：任何等级，60.9%对90.2%；3-5级，15%对49.4%）。24个月的长期随访显示，存活率与初始结果中观察到的相似（HR，0.7；95%CI，0.57-0.86；P=0.0004）。Nivolumab、durvalumab和avelumab均在抗铂条件下获得加速批准，这是基于第1阶段和第2阶段研究的数据，表明ORRs在18%到24%之间。这3种药物没有计划三期临床试验以获得常规批准。

在IMvigor210的不耐受顺铂队列中，Balar等人报告的ORR为23%（95%CI，16%-31%），PFS和OS的中位数分别为2.7个月（95% CI，2.7-4.2个月）和14.8个月（95% CI，10.4个月-未达到），所有PD-L1亚组均有反应。54名患者（45%）出现3级或4级不良事件，最常见的是疲劳（N=6），irAEs的发生率与铂难治组相似。基于令人鼓舞的持久临床活性和良好的安全性，atezolizumab于2017年5月获得加速批准，作为不耐受顺铂患者的一线治疗药物。

Pembrolizumab（KEYNOTE-052，NCT02335424）也证明了作为顺铂不耐受患者的一线治疗的持久临床活性，PD-L1表达增加（CPS≥10）的肿瘤患者的有效率高于CPS为10的患者（37%对18%）。根据在患者中观察到的与PD-L1表达无关的持久反应，2017年5月，pembrolizumab获得FDA的加速批准，将其作为顺铂不耐受的晚期UC患者的一线治疗，而不考虑PD-L1的状态。

尽管单剂ICI取得了成功，但只有一小部分患者获得了长期持久的反应。与化疗、靶向治疗和其他免疫治疗相结合的新策略一直在努力将ICI的益处扩大到更多的患者群体。一些随机的3期研究已经开始，以探索一线PD-1/PD-L1阻断剂与标准铂类化疗以及这些疗法联合应用的潜在益处。IMvigor130试验（NCT02807636）显示阿替唑单抗加铂类化疗与单纯铂类化疗相比，PFS有所改善（分层HR，0.82；95% CI，0.70-0.96；P=0.007）；然而，在中期OS分析中，没有达到预先规定的统计显著性阈值（HR，0.83；95%CI，0.69-1.00；P=0.027），试验正在进行，直到最终的OS分析。化学免疫治疗组的安全性与单独化疗组相似。相反，在一项类似设计的试验中（KEYNOTE-361，NCT02853305），与化疗相比，pembrolizumab联合化疗并未达到其预定的OS和PFS双重主要终点。有趣的是，IMvigor130和KEYNOTE-361的数据和安全性监测委员会在试验完成之前，独立发现，与随机接受标准化疗的患者相比，参与这些研究并随机接受单剂PD-1/PD-L1阻断治疗的PD-L1低表达肿瘤患者的死亡率更高。这些发现导致FDA和欧洲医疗机构改变了atezolizumab和pembrolizumab一线使用的标签，改为顺铂不耐受的mUC患者的一线治疗，并限制在了PD-L1高表达肿瘤患者的使用。因此，PD-L1检测对于判断是否可以免除铂类药物治疗不耐受的顺铂患者至关重要。

其他正在进行的探索将PD-1/PD-L1阻断剂纳入mUC患者一线治疗的正在进行的第3阶段研究包括CheckMate 901（NCT03036098）：Nivolumab联合Ipilimumab或标准护理化疗与单独护理化疗治疗未经治疗不能手术或转移性尿路上皮癌；和NILE（NCT03682068）：Durvalumab与化疗联合应用、Durvalumab与Tremelimumab联合化疗治疗不能切除的尿路上皮癌患者的研究。化学免疫疗法也正在研究与enfortumab vedotin（EV），一种抗体偶联药物（ADC）；特别是EV加上Pembrolizumab加化疗治疗未经治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者（NCT04223856）。总的来说，这些研究将决定化学免疫疗法是否将被确立为晚期UC患者的标准一线治疗。

与新辅助试验类似，双ICIs也在晚期UC患者中进行研究。在CheckMate 032研究中（NCT01928394），2个队列接受不同剂量的ipilimumab加nivolumab。ipilimumab 3mg/kg和nivolumab 1mg/kg的最高ORR为38.5%，与ipilimumab相关的有效率是剂量依赖性的。来自第3阶段CheckMate901研究的数据将指导ipilimumab联合nivolumab是否将成为治疗初期、晚期UC患者的标准方法。Durvalumab加上Tremelimumab是另一种双重免疫检查点阻断策略，在铂难治性患者的1期研究中显示了良好的临床活性，尤其是在PD-L1高表达的患者（29.4%对15.1%）中。DANUBE试验（NCT02516241）是一项针对未接受治疗的晚期UC患者进行的三期研究，分别为Durvalumab对比Durvalumab联合tremelimumab对比化疗。然而，与PD-L1高表达（≥25%）患者的单药Durvalumab治疗相比，本研究并未达到改善OS的主要终点。对于双重ICIs，另一个重要问题是是否同时或连续的使用这两种药物。为了回答这个问题，一项针对晚期UC的铂类难治性患者正在进行联合使用Durvalumab和tremelimumab与序贯Durvalumab的研究，以回答这个问题（NCT02527434）。

ICIs也被探索作为铂类化疗患者的维持治疗。在目前的模式下，经过6个周期的化疗后，患者接受放射检查，直到疾病进展。在Hoosier癌症研究网络GU14-182研究中（NCT02500121），晚期UC患者在接受了8个周期的一线铂类化疗后病情稳定后，接受了pembrolizumab（N=55）或安慰剂（N=52）。在平均14.7个月的随访中，50%的患者接受了pembrolizumab治疗。与安慰剂组相比，服用pembrolizumab的患者的PFS明显更长（HR，0.64；95%CI，0.41-0.98；P=.038）。一项类似设计的3期研究，探讨avelumab开关维持PD-L1的抑制作用（NCT02603432），最近报告了这种方法在OS方面的改善。这是迄今为止第一个证明早期整合ICI对OS有益的随机试验，并可能在近期内影响标准护理。

FGFR抑制剂  

FGFR基因的扩增和过表达具有致癌潜力，包括多种下游效应，如细胞增殖、存活、迁移、侵袭和血管生成。尽管FGFR改变，尤其是FGFR3，在NMIBC中更为常见，但它们也出现在大约20%的晚期UC中。此外，FGFR3改变在UC的TCGA管腔亚型（簇I）中富集。因此，含有FGFR3改变的肿瘤很容易受到FGFR3靶向治疗的影响。

最初，dovitinib是一种多酪氨酸激酶抑制剂，在FGFR3改变、铂难治、晚期UC患者中没有临床活性。然而，回顾过去，第一代FGFR3抑制剂缺乏活性可能与研究中分子的效力和选择性差有关。相比之下，FGFR1和FGFR3的抑制剂BGJ398在第1期临床篮子试验中使数种肿瘤中约32%的患者病情得到控制，包括FGFR3突变的晚期UC患者的3种部分反应。随后，BCGJ398在UC单臂试验中显示出高水平的临床活性（ORR，38%；疾病控制率，75%）。

这促进了几种治疗晚期UC患者的FGFR抑制剂的开发。Erdafitinib是一种pan-FGFR抑制剂，是目前研究最广泛的一种，也是FDA批准的治疗晚期UC的FGFR抑制剂。对FGFR3突变、铂难治性晚期UC患者进行的第2阶段研究显示，80%的患者的ORR为42%（CR，3%；PR，39%）和疾病控制，70%的患者出现临床反应。此研究包括具有以下一种或多种改变的患者：FGFR3（R248C、S249C、Y373C、G370C）或FGFR基因融合（FGFR3-TACC3、FGFR3-BAIAP2L1、FGFR2-BICC1、FGFR2-CASP7）。根据这些结果，2018年3月，FDA批准了厄尔达非替尼（erdafitinib）用于FGFR2突变和FGFR3突变的晚期UC患者的治疗，这些患者尽管先前接受了以铂为基础的化疗，但仍有进展。需要注意的是，使用FGFR3抑制剂治疗的患者需要监测常见的不良事件，包括高磷血症、口炎和手足综合征。此外，erdafitinib还对眼部疾病发出警告，包括中心浆液性视网膜病变/视网膜色素上皮脱离，因此每月应在治疗的前4个月和之后每3个月进行一次眼科检查。除厄尔达非替尼外，几种新型FGFR抑制剂（pemigatinib、rogaratinib、infigratinib、derazantib、debio 1347、AZD4547和TAS-120）和FGFR3特异性单克隆抗体（vofatamab）正在临床开发的各个阶段进行研究。

ADC药物 

ADC最早是在2000年代早期被开发用于癌症，现在已经被批准用于多种血液系统恶性肿瘤，包括淋巴瘤和B细胞急性淋巴细胞白血病。adc由3种成分组成：一种抗常见癌细胞靶向的MoAb，一种蛋白酶可裂解的连接子和一种化疗药物。细胞毒性剂只有在adc内吞和随后的溶酶体连接体裂解后才能释放到细胞内。因此，这种制剂可以有针对性地进行大剂量化疗。UC细胞表面含有多种高表达的蛋白质，包括SLITRK6、Nectin-4、Trop-2和Her-2，因此ADCs是一种合理的治疗策略。ASG15ME含有靶向SLITRK6（一种I型跨膜神经元受体）的抗体和破坏微管的细胞毒性剂（也称为vedotin），是首次报道的用于UC患者的ADC之一。在1期试验中，29.4%的患者和所有剂量水平的患者发生了可逆性眼部不良事件，37.5%的患者（N=18）出现了放射反应。

EV，又称ASG-22ME，是一种以nectin-4为靶点的MoAb，与vedotin有关。Nectin-4是一种在多种癌症中高度表达的细胞粘附分子，包括UC。在初始阶段剂量递增/剂量扩展研究中，包括71例重度预处理的晚期UC患者，报告的ORR为40%（95% CI，27.6%-53.5%）。此外，接受推荐的第2阶段剂量（1.25 mg/kg）的患者有更高的反应。19名患者（28%）出现3级以上不良事件，最常见的是疲劳（50%）、脱发（48%）和食欲下降（41%）。其他常见的副作用是皮疹、瘙痒、腹泻、恶心、低磷血症和周围神经病变。在对155名患者的最新分析中，其中112名患者按推荐的第2阶段剂量服用EV，ORR为33%（95%CI，24.7%-42.9%），包括3个CRs。152中位缓解持续时间为24.3周（95%CI，16.3-47.3周），PFS为23.1周（95%CI，20.1-24.1周）。最常见的≥3级不良事件为贫血（7%）、低钠血症（6%）、尿路感染（6%）和高血糖（5%）。这项研究促使FDA在2019年12月加速批准了先前接受铂类化疗和PD-1/PD-L1抑制剂治疗的晚期UC患者。在一项对45例mUC患者进行的1/2期研究中，还结合了pembrolizumab对EV进行了研究。在该研究中，ORR达到了令人印象深刻的73%，包括15.6%的CR率。平均随访10.4个月，55%的患者有持续的反应。这种组合的副作用与每种药物的个别毒性相似。在这些发现的基础上，EV-302第3期研究将评价这种联合用药与吉西他滨加铂化疗的疗效。

目前处于临床开发早期阶段的其他激动人心的ADC包括sacitizumab-govitecan和DS-8201a。sacitizumab-govitecan的靶点是在多个肿瘤中高度表达的Trop-2，并传递一种称为SN-38的强拓扑异构酶I抑制剂。在对晚期实体瘤患者进行的1/2期篮子研究的中期分析中，45名先前接受铂类化疗和/或ICI治疗的晚期UC患者的ORR为31%，出现2个CRs。154个常见级别≥3的不良事件包括中性粒细胞减少（38%）、贫血（11%）、低磷血症（11%）、腹泻（9%），疲劳（9%）和发热性中性粒细胞减少症（7%）。晚期UC的2期研究（TROPHY-U-01, NCT03547973）正在进行中。

DS-8201a靶向Her-2，Her-2在UCs的37%-50%表达，并与一种新型拓扑异构酶I抑制剂DXd相连。DS-8201a目前正处于多个实体瘤的1期试验（NCT02564900），同时也正在评估与nivolumab的联合治疗（NCT03523572）。

抗血管生成治疗

血管内皮生长因子受体1（VEGFR1）和VEGFR2及其配体（VEGF-A到VEGF-D）促进血管生成，并在UC的发病机制和进展中发挥关键作用。许多VEGF/VEGFR抑制剂已作为单一药物在晚期UC中试验，具有适度的抗肿瘤活性。在其他实体肿瘤的基础上，VEGF/VEGFR抑制剂联合化疗可能更有效。然而，在一项安慰剂对照的3期试验中，与单纯化疗相比，联合用药对OS没有改善。同样，与多西他赛相比，ramucirumab（一种VEGFR MoAb）未能改善铂预处理人群的OS。

另一种可能涉及VEGF/VEGFR抑制剂的联合用药是基于其潜在的免疫调节特性。卡波沙丁尼（一种VEGFR2/c-MET/RET酪氨酸激酶抑制剂）与nivolumab（加或不加ipilimumab）在铂难治性晚期患者的1期扩展队列中进行了研究。有趣的是，这项研究包括了单纯性和难治性ICI患者。在ICI初始人群中（N=26），卡波沙丁尼联合nivolumab（N=15）和卡波沙丁尼、nivolumab和ipilimumab联合用药（N=11）的ORR分别为50%和22%。在7例ICI难治性患者中，有2例PR，这表明这种联合疗法有可能克服ICI耐药性。69%的患者出现3级或4级不良事件，最常见的是疲劳、脂肪酶升高和低磷血症，3名患者出现严重的irAEs导致停止治疗。VEGF酪氨酸激酶抑制剂/ICI组合的进一步研究正在进行中。

展望

在过去的十年里，我们对UC的发病机制和治疗的认识发生了转变。尽管以顺铂为基础的化疗仍然是围手术期和一线转移的标准治疗方法，但是针对UC的新疗法终于出现了，并且正在迅速改变治疗模式。这包括在铂难治性条件下批准5个ICIs，在一线治疗中批准2个ICIs，用于那些被认为不符合顺铂条件并有高PD-L1表达肿瘤的患者。最近，erdafintib和EV已被批准用于铂难治的晚期UC患者。下一个十年将建立在这些最新成就的基础上，重点放在将这些新疗法应用到早期疾病环境中，优化经批准的治疗方法的序列和组合，改进患者选择，并确定新的治疗目标。

参考文献：

Treatment of muscle-invasive and advanced bladder cancer in 2020. CA Cancer J Clin. 2020 Aug 7. doi: 10.3322/caac.21631.