Neurosurgery：动脉瘤蛛网膜下腔出血后持续输注替罗非班
2020-02-22 杨中华 脑血管病及重症文献导读
2019年12月来自美国的Kaustubh Limaye等在NEUROSURGERY上公布了他们的研究结果，目的在于评价支架辅助弹簧圈栓塞（SAC）或血流分流装置（FDD）治疗的破裂动脉瘤并且需要脑室外引流（EVD）或脑室腹膜分流（VPS）的患者，长时间持续输注替罗非班单一抗血小板药物的安全性和有效性。
2005年，ISAT 试验显示采用血管内治疗的方法治疗动脉瘤蛛网膜下腔出血（aneurysmal subarachnoid hemorrhage，aSAH）的1年独立生存的可能性更大，并且这种早期的存活获益一直持续超过7年。该试验结果大大改变了破裂动脉瘤的治疗。随着创新和血管内设备的迅速发展，对于神经血管外科医生来说，用血流分流装置（flow diverting devices，FDD）治疗具有挑战性的水疱/假性动脉瘤已经成为可能。不过，在aSAH急性期应用支架辅助弹簧圈（stentassisted coiling，SAC）和/或FDD治疗患者时，围手术期管理中出现了新的挑战。高达45%患者需要放置脑室外引流（external ventricular drain，EVD）或脑室腹膜分流（ventriculoperitoneal shunt，VPS），同时这些患者还需要接受双联抗血小板（dual antiplatelet therapy，DAPT）预防支架内血栓形成，从而让患者置于导管相关性颅内出血的风险之中。
以前的研究提示，对于支架辅助弹簧圈治疗的 aSAH 患者，短期静脉输注替罗非班（术后2-4h）和 DAPT 的症状性出血风险较低。替罗非班具有起效快、半衰期短等药效学特点，是一种很有吸引力的血小板抑制替代品。
2019年12月来自美国的Kaustubh Limaye等在NEUROSURGERY上公布了他们的研究结果，目的在于评价支架辅助弹簧圈栓塞（SAC）或血流分流装置（FDD）治疗的破裂动脉瘤并且需要脑室外引流（EVD）或脑室腹膜分流（VPS）的患者，长时间持续输注替罗非班单一抗血小板药物的安全性和有效性。
本研究纳入的患者为2017年7月到2018年9月间采取 SAC 或 FDD 治疗的 aSAH 患者，并且给予单独抗血小板药物替罗非班持续输注（0.10 μg/kg/min），没有给予负荷剂量替罗非班。
替罗非班是一种络氨酸衍生物，糖蛋白（GPIIb/IIa）受体抑制剂。需要静脉输注。半衰期短（2h），用于预期出血并发症者是很有吸引力的。输注30min 后，血小板聚集抑制率超过90%。因为起效迅速，仔细评价血管造影影像后，在没有提前应用抗血小板药物或肝素化的情况下，使替罗非班治疗SAC或FDD患者成为了可能。约64%的替罗非班与血浆蛋白结合，分布范围为21-87L。在人体内，它的代谢可忽略不计，以4.8到25.8升/小时的清除率从肾脏排出。它是美国FDA批准的3种GPIIb/IIIa拮抗剂中的一种。
下图为研究者制定的 aSAH 患者的方案。EVD 的指征：入院时存在脑积水（跨室管膜液体，圆形三脑室，脑室扩大，颞角可见），精神状态改变或昏睡（drowsiness）。Hunt Hess 评分>3或 GCS<8。为了确保无菌和彻底止血，要求 EVD 在手术室完成。优先24h 内处理动脉瘤，特别是打算血管内治疗者。然后，无肝素化造影。如果选用 SAC 或 FDD 的方法，手术中 SAC 和 FDD 打开（deployment）之前立即开始 IV 维持剂量替罗非班，0.1 ug/kg/min，不要负荷量推注。在开始输注替罗非班之前，不使用阿司匹林或氯吡格雷。持续输注替罗非班，直到拔除 EVD 或放置 VPS。EVD 拔出/VPS放置或其他外科手术之前暂停替罗非班4h，手术结束 2h 后重启。重新输注替罗非班后立即给予负荷剂量 DAPT，包括阿司匹林325mg 和氯吡格雷600mg。DAPT 两小时后，终止替罗非班输注，因为证据显示600mg 氯吡格雷，两小时时将产生血小板抑制作用（300mg 为6h）。暂停替罗非班4h，是基于替罗非班（Aggrastat）半衰期（2h），并且90%的患者终止输注4h 时血小板聚集恢复正常。
最初，研究者在手术（VPS）或 EVD 拔除后4h重启替罗非班（Aggrastat）治疗，但是因为1例患者发生了 TIA，重启（手术后3h）替罗非班后症状缓解，所以后面更改为2h 重启替罗非班治疗。这样，仅3例患者遵循了以前（4h）的方案，以后的患者皆为2h。
共19例患者，进行了25次手术（19次 EVD，6次 VPS）。EVD 放置后2例（8.3%）发生了无症状穿刺通道出血。1例患者因为术中损伤了肾动脉分支，导致大量腹膜后出血，另1例患者发生特异性短暂性血小板减少，停药后恢复。1例（4%）发生 TIA，推注替罗非班后缓解。
最终作者认为该研究提示对于血管内 SAC 或 FDD 的 aSAH 患者，围手术期内长时间（3-18天）持续输注单独抗血小板药物替罗非班是安全的。
原始出处：Kaustubh Limaye, MD, Mario Zanaty, MD, Joseph Hudson, BA, et al. The Safety and Efficacy of Continuous Tirofiban as a Monoantiplatelet Therapy in the Management of Ruptured Aneurysms Treated Using Stent-Assisted Coiling or Flow Diversion and Requiring Ventricular Drainage. Neurosurgery. December 2019
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