华西皮肤论坛2022丨雷铁池教授：黄褐斑的治疗现状与最新研究进展
2022-08-16 雷铁池 MedSci原创
在第五届华西皮肤论坛（2022）会议上，武汉大学人民医院 雷铁池 教授以《黄褐斑的治疗现状与最新研究进展》为题，对相黄褐斑行了详细的讲解。
黄褐斑(melasma)是一种面部获得性色素增加性皮肤病，多发生于频繁暴露干紫外线下肤色较深的女性面部。皮疹常对称分布，发展缓慢，可持续多年。其发病机制尚未完全阐明，治疗困难，易于复发。 在第五届华西皮肤论坛（2022）会议上，武汉大学人民医院 雷铁池 教授以《黄褐斑的治疗现状与最新研究进展》为题，对相关内容进行了详细的讲解。 一、黄褐斑的临床特征 黄褐斑的主要诱因为：遗传易感性、紫外线照射和性激素水平变化。妊娠斑与黄褐斑区别在于前者妊娠结束可褪去，后者通常不可消退。 黄褐斑的临床表现 黑素小体成熟及其超微结构 黑素合成的生化途径需要一系列的酶，其中酪氨酸酶（tyrosinase, TYR）是主要的限速酶，决定着黑素合成的速度与量。此外，还有酪氨酸酶相关蛋白I（Tyrp-1）和相关蛋白II（Tyrp-2）。酪氨酸酶的底物左旋酪氨酸（L-tyrosine）经过一系列氧化还原反应，最终生成两种构件分子，即DHICA-黑素和DHI-黑素melanin，这两种黑素构件分子经过聚合和交联，形成大分子的呈棕褐色优黑素（eumelanin）。 同时，还生成一种棕红色的褐黑素（pheomelanin）。尽管不同人种肤色差异很大，只是反映了皮肤中MC合成优黑素/褐黑素的比例不同而已。黑素分子能够全波谱（full-spectrum）遮挡或吸收紫外线，使光能转变成化学键的键能而不释放出热量，使我们皮肤的角质形成细胞得到光保护。 黑素合成的生化途径及其关键的酶 二、黄褐斑的发病机制 目前的观点认为黄褐斑不单纯是黑素细胞疾病(melasma is not a pure melanocyte disease)，它很可能是皮肤微环境对黑素细胞产生了激惹，促使其黑素生成活跃。 1.黄褐斑不是皮肤老化，但有许多皮肤光老化的特征，高度提示慢性日光暴晒在发病中的作用。 （1）紫外光分为长波（UVA）、中波（UVB）、短波（UVC），能到达地球表面的主要是日光中的UVA和UVB。最近研究还发现手机和ipad等电子产品发出高能蓝紫光也可达真皮层。慢性的紫外线照射可导致皮肤表现光老化的特征。因此，防光防晒是治疗黄褐斑最主要的措施之一。 （2）Kim等人用免疫荧光法研究了正常皮肤和黄褐斑皮肤4型胶原的分布，结果显示正常皮肤在表皮和真皮交界处可以观察到清晰的 4型形胶原呈带状分布。然而，黄褐斑皮损的4型胶原分布断断续续，他们推测4型胶原可能被降解了。同时还发现黄褐斑皮肤存在弹力纤维变性等光老化的病理改变。 Kim NH, et al. Cadherin 11 Involved in Basement Membrane Damage and Dermal Changes in Melasma. Acta Derm Venereol. 2016 Jun 15;96(5):635-40 2. 黄褐斑不是皮肤炎症，但有肥大细胞聚积和炎症因子参与。 部分黄褐斑病人的皮损中观察到有肥大细胞和新生血管的存在，推测可能是真皮存在衰老的成纤维细胞（fibroblast, FB），通过释放一系列衰老相关的蛋白分子招募肥大细胞和刺激了血管内皮细胞的新生。 （1）光老化的FB旁泌大量干细胞因子(SCF)既能刺激表皮中c-KIT阳性的黑素细胞合成黑素，又能招募和活化真皮中c-KIT阳性的肥大细胞释放组胺等促炎因子，加速了黑素生成。（参考文献：Shin Jet al.J Eur Acad DermatolVenereol201226(12):1577-80） （2）光老化的FB旁泌DKK1蛋白明显减少，DKK1是Wnt抑制剂。黄褐斑皮损Wnt/B-catenin信号活跃，也刺激了黑素细胞增殖。（参考文献：Rani Set al.Arch Dermatol Res201310(4):343-50） 3. 黄褐斑不是血管性疾病，但有新生血管的形成。 光老化的FB旁泌VEGF，刺激真皮微血管内皮细胞生长。新生的血管内皮细胞又产生内皮素-1，再次加速刺激黑素生成。（参考文献：Coppe JPet al.J Biol Chem2006281:29568-74 Regazzetti Cet al.J Invest ） 综上：黄褐斑是一种难治性皮肤病，目前缺乏单一有效的治疗方法。连续和长期的防晒结合个体化的综合治疗是必要的。 三、黄褐斑治疗现状 黄褐斑的综合治疗主要包括： 1）使用UVA和UVB防晒霜持续防晒，最近有报道含有氧化铁的有色防晒霜可以阻隔高能蓝紫光辐射，可能有助于“低头族”黄褐斑的治疗； 2）传统的酪氨酸酶抑制型皮肤增白剂（skin lightening agent）如氢醌、熊果苷和脱氧熊果苷等仍然是黄褐斑的一线治疗； 3）用氨甲环酸、他克莫司和糖皮质激素抑制皮损中肥大细胞介导的亚临床炎症，也有助于黄褐斑皮损的清除； 4）有报道用脉冲染料激光亦有助于快速清除黄褐斑皮损。氨甲环酸除抗炎作用外，也有抑制新生血管的活性； 5）用脉冲射频可以刺激损伤的基底膜修复，也是治疗黄褐斑治疗的一种选择； 6）用光电设备（energy-based devices）如调Q 1064-532 nm激光和皮秒等针对成熟的黑素小体摧毁性治疗只能列为3线或4线治疗。应高度警惕治疗后医源性色素增加或色素减少副反应的发生。 黄褐斑最新诊疗策略和方案 四．小结
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