盘点国产第三代EGFR-TKI之阿美替尼（almonertinib）

肺癌是全世界常见的恶性肿瘤之一。对于晚期EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者，标准的治疗方案是EGFR-TKI治疗。目前TKI药物也已经发展为有三代药物。很长一段时间里，我们都知道，对于TKI治疗进展后获得T790M突变患者，只有进口的第三代TKI药物，奥希替尼治疗。但是在2020年3月19日，中国迎来了首个国产原研的第三代EGFR-TKI，即阿美替尼（almonertinib），其由江苏豪森药业开发的，一种新型的、不可逆的、具有结构预测药理特性的第三代EGFR-TKI，可选择性抑制EGFR敏感突变和耐药突变。被批准用于EGFR敏感突变治疗进展后获得T790M突变的患者二线治疗。下面我们来回顾性一下阿美替尼在EGFR突变阳性患者的疗效。

在2020年12月，由上海交通大学附属胸科医院陆舜教授牵头开展的I期研究荣登国际权威期刊《胸部肿瘤学杂志》（Journal of Thoracic Oncology，JTO）[1]，研究主要评估阿美替尼的安全性，耐受性，抗肿瘤活性以及药代动力学等。

共纳入120例进展后获得T790M突变的患者，分为剂量爬坡队列（n=26）和剂量扩展队列（n=94）。总体人群的中位PFS为9.6个月 (95% CI: 8.3–11.1)；而剂量扩展队列（n=94）的中位PFS为11.0个月(95% CI: 9.5–not reached)。

                            总体人群和剂量扩展队列的中位PFS

总体人群的ORR和DCR分别为50% (95% CI: 41% 59%)和89% (95% CI: 82% 94%)；DOR为9.5 个月(8.1–NA)。而剂量扩展队列（n=94）的ORR和DCR分别为52% (95% CI:42%–63%)和92% (95% CI: 84%–96%)；DOR为9.7个月 (8.2–not reached)。

               疗效评估

而基于I期的研究结果，开展了II期临床研究APOLLO (NCT02981108)，进一步证实阿美替尼二线治疗EGFR T790M突变阳性局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）中国患者疗效与安全性。2021年11月19日，APOLLO研究成果也发表在Journal of Thoracic Oncology杂志上[2]。

244例患者的ORR和DCR为68.9% (168/244;95% CI: 62.6%-74.6%)和93.4% (228/244;95% CI: 89.6%-96.2%)；中位DOR为15.1个月(95% CI: 12.5-16.6)。EGFR 19外显子缺失和L858R突变患者的ORR分别为72.2% (95% CI: 64.5% -79.1%)和63.5% (95% CI: 52.4% -73.7%)；而DOR分别为15.1个月 (95% CI: 12.5-16.1) 和16.5个月 (95% CI: 10.9-19.3)。

                  总体人群ORR和DCR

                   EGFR 19外显子缺失患者ORR和DCR

                    EGFR L858R突变患者ORR和DCR

244例患者的中位PFS为12.4个月(95% CI: 9.7-15.0)。EGFR 19外显子缺失和L858R突变患者的中位PFS分别为12.4个月(95% CI: 9.7-15.0)和12.3个月(95% CI: 8.3-15.6)。

                       总体人群的PFS和OS

          EGFR 19外显子缺失和L858R突变患者PFS和OS

23例伴有可测量脑转移患者中，ICR评估的ORR和DCR分别为60.9% (95% CI: 38.5-80.3) 和91.3% (95% CI: 72.0-98.9)。DOR为12.5个月(95% CI: 5.6-NR)。中位PFS为11.8个月(95% CI: 5.5-15.3)。中位OS位16.2个月(95% CI: 11.8-20.4)。

            脑转移患者的ORR和DCR

安全性方面，244例患者均没有出现间质性肺病，3级以上药物相关的不良事件为16.4%，3级以上CK升高为7%。

也基于II期APOLLO研究的突出疗效，阿美替尼进军EGFR突变阳性晚期NSCLC一线治疗的随机对照III期临床研究AENEAS应运而生，评估阿美替尼头对头比较吉非替尼一线治疗EGFR突变阳性NSCLC中国患者的疗效和安全性。

在2021年6月的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会报道了AENEAS研究结果。结果显示，阿美替尼组mPFS达19.3个月，较吉非替尼组（9.9个月）延长9.4个月，疾病进展或死亡风险降低近54%（HR=0.463, 95%CI: 0.359～0.596, P＜0.0001）；亚组分析发现阿美替尼显著降低脑转移进展风险62%（HR=0.38）。众所周知，FLAURA研究中奥希替尼的中位PFS为18.9个月。虽然阿美替尼与奥希替尼未进行头对头比较，但从疗效数据来看，二者非常接近。阿美替尼总体耐受性良好，未发现新的安全性信号，且阿美替尼相关的皮疹和腹泻发生率较低，≥3级以上皮疹和腹泻发生率分别仅为0%和1.4%。

因此，国产第三代EGFR TKI阿美替尼疗效优异，安全性佳，为EGFR突变阳性晚期NSCLC，特别是EGFR突变伴脑转移患者，带来一线治疗新选择，也将会改善中国EGFR突变NSCLC患者的预后。

原始出处：

[1]、Yang JC, Camidge DR, Yang CT, Zhou J, Guo R, Chiu CH, Chang GC, Shiah HS, Chen Y, Wang CC, Berz D, Su WC, Yang N, Wang Z, Fang J, Chen J, Nikolinakos P, Lu Y, Pan H, Maniam A, Bazhenova L, Shirai K, Jahanzeb M, Willis M, Masood N, Chowhan N, Hsia TC, Jian H, Lu S. Safety, Efficacy, and Pharmacokinetics of Almonertinib (HS-10296) in Pretreated Patients With EGFR-Mutated Advanced NSCLC: A Multicenter, Open-label, Phase 1 Trial. J Thorac Oncol. 2020 Dec;15(12):1907-1918. doi: 10.1016/j.jtho.2020.09.001. Epub 2020 Sep 9. PMID: 32916310.

[2]、Lu S, Wang Q, Zhang G, Dong X, Yang CT, Song Y, Chang GC, Lu Y, Pan H, Chiu CH, Wang Z, Feng J, Zhou J, Xu X, Guo R, Chen J, Yang H, Chen Y, Yu Z, Shiah HS, Wang CC, Yang N, Fang J, Wang P, Wang K, Hu Y, He J, Wang Z, Shi J, Chen S, Wu Q, Sun C, Li C, Wei H, Cheng Y, Su WC, Hsia TC, Cui J, Sun Y, Ou SH, Zhu VW, Yang JC. Efficacy of Aumolertinib (HS-10296) in Patients with Advanced EGFR T790M+ NSCLC: Updated Post NMPA-approval Results from the APOLLO Registrational Trial. J Thorac Oncol. 2021 Nov 18:S1556-0864(21)03323-2. doi: 10.1016/j.jtho.2021.10.024. Epub ahead of print. PMID: 34801749.