仁济医院最新研究：外周炎症促进脑微血管内皮细胞死亡的新机制

近日，上海交通大学医学院附属仁济医院麻醉科李佩盈团队与中国科学院上海有机化学研究所生物与化学交叉研究中心袁钧瑛团队合作在国际著名期刊《美国国家科学院院刊》（影响因子IF=12.8）在线发表了题为《髓系来源MIF驱动RIPK1介导脑微血管内皮细胞死亡加重缺血性脑损伤》的研究论文，为外周炎症如何加剧中枢神经系统病理损伤的机制提供了新的见解。

外周炎症是机体应对感染、创伤等刺激的常见反应。炎症反应的启动可帮助机体清除病原体或损伤组织碎片，然而也可能给机体带来损伤部位以外的重要器官损伤。外周炎症诱导和促进中枢神经系统的病理损伤已经成为一个影响人民健康的重大问题，并引发研究者们越来越多的关注。

围术期脑卒中是指手术后30天内发生的中风，其发病率在老年人群中可高达10-30%，致死率可高达60%。围术期脑卒中常伴随神经功能损伤，严重影响患者的预后及生活质量，加重医疗负担。由于围术期患者常具有显著的外周免疫炎症反应，探究围术期脑卒中后神经功能的损伤机制不但是麻醉医生关注的重要科学问题，也可为外周炎症损伤中枢神经系统的研究提供新思路和新的治疗方法。

血脑屏障作为保护中枢神经系统稳态及完整性重要的脑血界面，在围术期常最先受到外周炎症的攻击。巨噬细胞迁移抑制因子（MIF）是一种多功能细胞因子，通常被认为是局部和全身炎症的重要驱动因素。该研究首先通过外科手术患者的临床队列研究发现，手术创伤引起的无菌性炎症反应可以激活外科病人外周血中髓系细胞MIF的表达。通过建立围术期脑卒中小鼠动物模型并结合双光子在体成像技术发现，高表达MIF的髓系细胞被募集到中枢神经系统，并高度粘附于血脑屏障的重要组成成分——脑内皮细胞表面。外周髓系细胞高表达的MIF通过激活内皮细胞中RIPK1的激酶活性，促进内皮细胞死亡，进而破坏血脑屏障完整，损伤神经系统功能。通过条件性基因敲除外周骨髓源性MIF可减少围手术期缺血性脑卒中小鼠脑内皮细胞的凋亡和坏死，以及维护血脑屏障的完整性。MIF抑制剂（ISO-1）和RIPK1抑制剂（Nec-1s）的使用可以防止围术期脑卒中后内皮细胞死亡和神经功能下降。

该研究揭示了一种全新的外周炎症诱发脑内皮细胞死亡的机制，即髓系细胞来源的MIF可通过调控RIPK1激酶活性促进脑内皮细胞凋亡和程序性坏死，从而为外周炎症反应如何促进中枢神经系统病理损伤提供了新的见解，并揭示了MIF和RIPK1作为治疗外周炎症介导的中枢神经系统疾病的全新靶点。该研究为围术期脑卒中及其他外周炎症引发的血脑屏障受损和中枢神经系统功能障碍的治疗和新药研发提供了新的理论依据。

上海交通大学医学院附属仁济医院麻醉科李妍博士和中科院上海有机化学研究所生物与化学交叉研究中心邹呈雨研究员为该论文共同第一作者，仁济医院临床研究中心主任麻醉科副主任李佩盈和中科院上海有机化学研究所生物与化学交叉研究中心主任袁钧瑛为该论文通讯作者。该工作得到国家自然科学基金委、上海市科委、上海申康医院发展中心和上海市教委资助完成。

全文链接：

https://doi.org/10.1073/pnas.2219091120