Science：神奇“变瘦分子”被发现，可以直接从皮肤中流走油脂！

皮肤出油应该是皮脂溢出的问题，常常发生在皮脂腺丰富的区域，皮肤的皮脂腺分泌大量的皮脂，通过皮脂腺毛囊通路到达皮肤表面而滋润皮肤。事实上，如果真能把人的脂肪从皮肤中“流出”来，那也真是件好事！这样就真能实现懒人减肥了，不运动就减肥。

这样的“天方夜谭”最近还真被科学家发现了。

7月30日，权威期刊Science上发表了最新研究进展，科学家发现有一种叫作胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）的细胞因子可以显著降低小鼠的体重和白色脂肪含量。短短28天，小鼠的体重从45克降低到了25克，足足轻了40%！

TSLP是一种由皮肤或肺部上皮细胞产生的细胞因子，可作用于多种免疫细胞。目前TSLP多应用在哮喘及其他过敏性疾病药物的研发中。

在2012年，一批科学家发现TSLP介导癌细胞和免疫系统之间的交叉对话。肿瘤细胞或癌症相关成纤维细胞产生了TSLP，而TSLP又促进了未成熟树突状细胞（iDC）的成熟，并通过单核细胞来源的树突状细胞（MoDC）促进了CCL17、CCL22及OX40配体的产生。这些细胞因子吸引原始T细胞和调节性T（Treg）细胞，而OX40配体诱导了炎性Th2细胞的极化。Th2细胞产生的炎性细胞因子（IL-13、IL-4、TNF-α）诱导了巨噬细胞向M2型肿瘤相关巨噬细胞（M2-TAM）的极化。M2-TAM 分泌的EGF和TGF-β以及Th2细胞产生的IL-13促进了肿瘤建立和转移。

进一步发现TSLP有可能成为过敏治疗的靶标。

这项研究开始，研究人员的本意并非将TSLP用于研发“燃脂神药”，而是想探究它在激活2型免疫细胞和促进调节T细胞增殖中的作用。有研究表明，这两种细胞可对能量代谢产生调节作用。研究人员猜想，如果把TSLP用在超重的小鼠身上，就可以刺激小鼠的免疫反应，进而抵消肥胖带来的负面影响。

科学家们原本只是想知道TSLP是否会降低胰岛素抗性（一种糖尿病的危险因素），进而降低患2型糖尿病的风险。

令他们震惊的是，在小鼠体内连续四周注射病毒载体AAV以提高TSLP水平后，不仅高脂饮食（HFD）小鼠患糖尿病的风险降低了，而且体重也大幅下降了40%！

不仅如此，小鼠体内的白色脂肪含量也大大减少。白色脂肪是体内脂肪的主要储存形式，主要分布在内脏周围和皮下组织。白色脂肪的过度积累对人体有害，可能诱发2型糖尿病和脂肪肝等疾病。 

小鼠在28天里体重迅速下降，研究者首先怀疑TSLP有较大毒性，使小鼠的健康受损，食欲变差。但他们发现，TSLP实验组小鼠的进食量反而比对照组多了20%~30%。同时，体重下降也不是由于能量消耗更大或代谢更快引起的。

研究者回忆起实验时的一个小发现：TSLP实验组的小鼠毛发总是亮亮的，看起来油乎乎，一眼就能区分出来。难道体重大幅下降的玄机藏在小鼠的皮肤上？TSLP会使小鼠的皮肤“出油”吗？

带着这个猜想，研究者剃光了两组小鼠的毛发，从它们的皮毛中提取油脂。他们发现，TSLP实验组亮亮的毛皮中含有皮脂特异性脂质。小鼠亮亮的毛发的确是皮脂腺“出油”了！

我们平时说的“出油”，其实是皮脂腺分泌出的油脂到了皮肤表面。别小看这层油脂，它是皮肤化学屏障的重要组成部分，可以发挥多重保护作用。现在看来，TSLP试验组小鼠正是通过皮脂腺把脂肪排出体外了。

TSLP激活T细胞促进皮脂的分泌（来源：Science）

TSLP的过度表达造成T细胞的抗原非依赖性刺激。T细胞迁移到皮脂腺处促进皮脂的分泌。与此同时，脂肪组织和肝脏中的脂肪变为游离的脂肪酸，从皮脂腺处分泌到皮肤表面。这就解释了小鼠在TSLP治疗后的一系列变化。

然而，导致肥胖的因素多种多样，这种方法在人类身上是否同样可行仍具有不确定性。同时，安全性也是一个需要重点考虑的问题。皮脂的大量分泌可能会导致皮肤的炎症反应，造成痤疮的发生。并且人类和小鼠的免疫系统也有较大差异，可能需要更长时间的TSLP治疗才能获得预期效果。

关于TSLP的生物学特性

1．TSLP的结构：

TSLP主要由活化的肺和肠上皮细胞、角质形成细胞和成纤维细胞表达，树突状细胞（DC）、肥大细胞等免疫细胞也可生成。人TSLP是由三对链内二硫键连接形成的四螺旋束细胞因子，编码基因位于5q22.1染色体。人TSLP主要存在短型（sfTSLP）和长型（lfTSLP）两种同源异构体。sfTSLP与lfTSLP的末端区域有部分重叠。sfTSLP主要由60个氨基酸组成，常于健康状态表达并发挥稳态作用。lfTSLP编码159个氨基酸，分子量约14.9 kD，多于炎症时表达上调并发挥促炎作用 。健康者肠道和皮肤组织sfTSLP表达较lfTSLP显著增高。一旦经Toll样受体3（TLR3）、TLR2和TLR6配体及多种细胞因子[如肿瘤坏死因子α（TNF-α）、IL-4和IL-13]刺激，lfTSLP水平显著上调，而sfTSLP水平相仿。其实，未经刺激的上皮细胞lfTSLP组成性表达显著低于sfTSLP，而过敏原（变应原）刺激后lfTSLP水平显著升高。sfTSLP尚可抑制多种细胞因子（包括TNF-α、IL-1β、IL-6）的产生。sfTSLP可抑制TSLP信号传导并降低气道炎症和气道高反应性，lfTSLP则通过增加IFN-γ释放并激活TSLPR而介导炎症反应 。

2．TSLP受体：

TSLP与其特异性受体TSLPR及IL-7Rα结合，形成三元复合物，启动信号传导。比如，通过Janus激酶1（JAK1）、JAK2磷酸化，激活信号转导和转录因子（STAT）1、STAT3、STAT5，启动促炎信号，促进DC成熟和活化，诱导功能性Ⅱ型辅助性T细胞（Th2）、调节性T细胞（Treg）和滤泡辅助T细胞（Tfh）表达，调节皮肤、肺和肠道黏膜屏障的炎症过程。TSLPR缺陷小鼠Th2免疫较低，但Th1免疫正常甚或增强，提示TSLPR数量是影响过敏症发展的重要因素。

3．TSLP的生物学作用：

TSLP在抗原提呈细胞和造血细胞成熟中至关重要。TSLP分布于多种免疫细胞[包括DC、Ⅱ型固有淋巴细胞（ILC2）、T细胞、B细胞、自然杀伤T细胞（NKT）、Treg细胞、嗜酸粒细胞、中性粒细胞、肥大细胞和巨噬细胞]和非免疫细胞（血小板和感觉神经元）。TSLP通过形成TSLP-TSLPR-IL-7Rα复合体而作用于多种细胞系，特别是髓样DC。TSLP可激活人外周血CD11c + DC，上调主要组织相容性复合物（MHC）Ⅱ类、OX40配体（OX40L/CD134L，CD252）、CD54、CD80、CD83和CD86以及激活标记物DC-LAMP的表达，促进幼稚型CD4 + T细胞（Th0）分化为Th2细胞。

尤其，TSLP不能刺激髓系DC产生Th1极化细胞因子IL-12、促炎细胞因子TNF-α、IL-1β和IL-6，这是TSLP构建Th2免疫微环境的关键特征。TSLP-DC通过激活Th2效应记忆细胞并阻碍FOXP3 + Treg产生，增强Th2免疫应答。TSLP与CD4 + T细胞、CD8 + T细胞和Treg细胞交互作用，进一步促进Th2细胞增殖和活化 [ 6] 。TSLP尚可激活肥大细胞、固有淋巴细胞、上皮细胞、巨噬细胞等，协同IL-25、IL-33等上皮细胞趋化因子，共同促进Th2细胞因子（IL-4、IL-5和IL-13）生成。此外，TSLP可促进嗜酸粒细胞激活和趋化。TSLP以浓度依赖方式显著延缓嗜酸粒细胞凋亡，通过上调CD18和细胞间黏附因子1（ICAM1）表达、下调L-选择素，诱导IL-6和趋化因子CXCL8、CXCL1生成，导致嗜酸粒细胞炎症。

内容来自于医药魔方Pro，Science等源。

参考资料：

Ruth Choa et al. Thymic stromal lymphopoietin induces adipose loss through sebum hypersecretion. Science . 2021 Jul 30;373(6554):eabd2893. doi: 10.1126/science.abd2893