盘点：近期非小细胞肺癌研究成果汇总
2017-02-20 MedSci MedSci原创
肺癌是我国的头号癌症杀手，在我国每年新增的65.3万例肺癌患者中，非小细胞肺癌（NSCLC）患者占到了85%。靶向药物出现以来，随着时间的推移，肺癌患者不可避免地出现了耐药、疾病进展等情况，迫切需要新型药物延长生命。近期，美国制药巨头默沙东（Merck & Co）免疫肿瘤学管线近日在欧盟监管方面传来喜讯，欧盟委员会（EC）已批准PD-1免疫疗法Keytruda（pembrolizuma
肺癌是我国的头号癌症杀手，在我国每年新增的65.3万例肺癌患者中，非小细胞肺癌（NSCLC）患者占到了85%。靶向药物出现以来，随着时间的推移，肺癌患者不可避免地出现了耐药、疾病进展等情况，迫切需要新型药物延长生命。
近期，美国制药巨头默沙东（Merck & Co）免疫肿瘤学管线近日在欧盟监管方面传来喜讯，欧盟委员会（EC）已批准PD-1免疫疗法Keytruda（pembrolizumab）一线治疗PD-L1阳性转移性非小细胞肺癌（NSCLC），具体为肿瘤高水平表达PD-L1（肿瘤比例得分[TPS]≥50%）、无表皮生长因子受体（EGFR）或间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性肿瘤突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。值得一提的是，此次批准使Keytruda成为欧洲首个获批取代化疗用于一线治疗肿瘤PD-L1呈高水平表达的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的PD-1/PD-L1免疫疗法，标志着该类型非小细胞肺癌在临床治疗上的一个重大里程碑。（喜讯！欧盟批准默沙东PD-1免疫疗法Keytruda一线治疗PD-L1阳性非小细胞肺癌（NSCLC））
除了这一好消息，近期有关非小细胞肺癌相关研究成果还有哪些，小编一一为您盘点。
近期，一项旨在比较在机器人、VATS和开胸肺叶切除术在I期NSCLC的长期结果的研究发表在杂志Ann Surg上。
此项研究选区了临床I期NSCLC患者的三个队列（机器人、VATS和开胸）与倾向得分相匹配，将三者之间的总体生存（OS）和无病生存（DFS）相比较。进行单变量和多变量分析以确定与结果相关的因素。
研究结果显示：从2002年1月至2012年12月，共有470例患者（172例机器人，141例VATS和157例开胸）纳入分析。使用机器人手术方法收集更多数量的淋巴结中央站（5例为机器人vs 3例为VATS，4例为开胸； P <0.001）。接受微创手术的患者住院时间中位数较短（4 d为机器人，4 d为VATS，5 d为开胸，P <0.001）。机器人、VATS和开胸手术匹配组的5年OS分别为77.6％、73.5％和77.9％，组间无统计学差异；但是相应的5年DFS分别为72.7％、65.5％和69.0％，在机器人组和VATS组之间有统计学显着差异（P = 0.047）。然而，多变量分析发现，手术方法与短期OS和DFS不独立相关。
此项研究得出结论：用于临床I期NSCLC的肺叶切除术的微创方法与开胸术有相似的长期存活。使用VATS和机器人技术与住院时间缩短相关，使用机器人方法可以去的更大的淋巴结评估。
最新一期的JAMA Oncol上刊登了一项研究，该研究根据患者接受非小细胞肺癌切除术到术后辅助治疗的时间间隔评估了生存差异，进而确定辅助治疗时机与疗效之间的关系。
来自美国的研究团队对在2004.1-2012.12间接受术后（18-127天）联合化疗的完全切除的NSCLC患者进行了一项回顾性研究，这些患者均为首次接受肺癌切除手术。研究人群被限制为：淋巴结转移患者，肿瘤≥4厘米，或局部扩展。患者来自美国国家癌症数据库。采用限制三次样条Cox回归模型评估联辅助化疗的开始与时间间隔及生存之间的联系。
通过研究，研究人员在总共12473例（中位年龄 [四分位差]，64[ 57-70 ]岁）患者中发现：3073例患者（占比25%）处于I期；5981例（48%）例患者处于II期；3419例（27%）患者处于III期。
限制三次样条Cox回归模型发现：术后50天开始化疗的死亡率最低（95% CI，39-56天）。此时间间隔后开始的化疗（57-127天；即后来的队列）没有增加死亡率（风险比[HR]，1.037；95% CI，0.972-1.105；P = 0.27）。此外，在3976个倾向配对Cox模型中，在术后进行化疗的患者的死亡率比那些仅采用手术治疗的患者要低（HR，0.664；95% CI，0.623-0.707；P <0.001）。
通过对在美国国家癌症数据库的分析研究，研究人员认为，在非小细胞肺癌切除术后7～18周后开始辅助化疗是有效的。非小细胞肺癌手术后恢复较慢的患者仍有可能从术后4个月才启动的辅助化疗中获益。
近期，一篇发表在Lancet杂志上的研究应用了动态增强MRI获得定量指标来评估这项技术在使用长春瑞滨-顺铂联合重组人血管内皮抑素治疗以前未经治疗的非小细胞肺癌患者骨转移的治疗反应。
此项研究一共招募了33例患者（年龄52岁-70岁，15名男性、18名女性），其中对28例进行了评估（治疗组20人，对照组8人）。五例患者排除：治疗组2例及对照组1例使用了粒细胞巨噬细胞集落刺激因子；对照组2例拒绝治疗。客观反应率较高（30% vs 0%；P＜0.00001），平均总生存期较长（21.44个月 vs 7.71个月；P=0.008），使用重组人血管内皮抑素治疗组的毛细血管通透性降低（使用Ktrans评估）较比对照组高。治疗组疾病控制率为80%，对照组为75%（P=0.07）。
研究结果表明，使用重组人血管内皮抑制素与长春瑞滨-顺铂联合治疗增加非小细胞肺癌骨转移患者的治疗反应。使用动态增强MRI定量分析可用于评估治疗反应，并预测抗血管生成治疗后骨转移患者的生存率。
近日，顶级医学期刊Lancet上发表了一篇文章，研究人员评估了其与多西他赛相比对以往治疗过的非小细胞肺癌患者的疗效和安全性。
研究者在31个国家的194个教学或社区肿瘤中心进行了一项随机的、公开分组的3期试验。研究者招募了鳞状或非鳞状非小细胞肺癌、年龄大于18岁、并且按照实体肿瘤反应评价标准有可测量的病灶和东部肿瘤协作组的性能状态为0或1的患者。患者为以往接受过一到两次的化疗方案（一个或多个以铂类药物为基础的联合治疗）的IIIB或IV期非小细胞肺癌患者。有自身免疫性疾病史和那些以往接受过多西他赛、CD137激动剂、抗CTLA4或针对PD-L1和PD-1通路治疗的患者被排除在外。
研究者通过交互式语音或网络应答系统将患者按1:1比例随机分组，分别每3周接受一次静脉滴注Atezolizumab 1200 mg或多西他赛75 mg/m2。主要指标为在意向治疗（ITT）和表达PD-L1的人群TC1/2/3或IC1/2/3（肿瘤细胞或肿瘤浸润免疫细胞PD-L1表达超过1%的人群）中的总体生存期。研究人员对招募了1225例患者中的前850例患者进行了初步疗效分析。这项研究是在ClinicalTrials.gov进行了注册，编号为NCT02008227。
该研究报告了PD-L1靶向治疗的效果，用Atezolizumab治疗比多西他赛能更好地改善以往治疗过的非小细胞肺癌患者临床相关的总体生存期，无论PD-L1的表达或肿瘤组织学特征如何，Atezolizumab治疗均具有良好的安全性。
Nivolumab可以改善先前用化疗治疗过的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的生存状况。在该研究中，研究人员评估了nivolumab联合ipilimumab作为一线治疗NSCLC的安全性和活性。
在2014年5月15日至2015年3月25日期间，78例患者随机接受每2周一次的nivolumab加上每12周加一次ipilimumab（n=38）或每2周一次nivolumab加上每6周一次的ipilimumab（n=40）。在治疗前排除了每6周一次的ipilimumab组中的一例患者；因此实际上77例患者接受了治疗（ipilimumab组每12周一次的队列中38例；ipilimumab组每6周一次的队列中39例）。
在2016年1月7日的数据截止时，ipilimumab每12周一次的队列中的29（76％）例患者和ipilimumab每6周一次的队列中的32（82％）例患者已停止治疗。在iplimumab每12周队列中的14（37％）例患者和每6周一次队列中的13（33％）例患者发生3-4级治疗相关不良事件；最常报告的3或4级治疗相关不良事件是脂肪酶升高（3例[8％]和无患者发生），肺炎（2例[5％]和1例[3％]患者），肾上腺功能不全（1例[3％]和2例[5％]患者）和结肠炎（1例[3％]和2例[5％]患者）。
在每12周队列中的12例（32％）患者和每6周队列中的11例（28％）患者发生治疗相关的严重不良事件。治疗相关的不良事件（任何等级）促使在每12周队列中的4例（11％）患者和每6周队列中的5例（13％）患者治疗停止。未发生治疗相关的死亡事件。
在ipilimumab每12周队列中的18例（47％[95％CI 31-64]）患者和ipilimumab中每6周队列的15例（38％[95％CI 23-55]）患者被确认达到客观反应，但每个队列的平均反应持续时间均未达到，ipilimumab每12周队列的中位随访时间为12.8个月（IQR 9.3-15.5），ipilimumab每6周的队列为11.8个月（6.7-15.9）。
PD-L1超过1%的患者，在每隔12个月ipilimumab治疗组确认的客观反应率为21例患者中有12例（57%），而在每隔6个月ipilimumab治疗组的客观反应率为23例患者中有13例（57%）。
在NSCLC患者中，一线nivolumab加ipilimumab具有可耐受的安全性特征，并表现出令人鼓舞的临床活性，其特征在于较高的反应率和持久的反应。
近期，Lancet Oncology杂志在线发表了一项多中心，随机对照Ⅱ期研究，以转移灶≤3个的Ⅳ期NSCLC为对象，比较局部巩固治疗与维持治疗或观察对患者无进展生存的影响。
自2012年11月至2016年1月，研究纳入74例NSCLC患者，要求病理组织学确诊为Ⅳ期NSCLC，一线治疗后转移灶≤3个，ECOG PS 0-2且随机化前疾病未进展。对于EGFR突变或ALK重排的患者，一线治疗为含铂双药化疗≥4周期，或EGFR/ALK抑制剂使用≥3个月。
作为MD安德森癌症中心数据安全监测委员会年度分析的一部分，该研究在49例患者随机化后提前终止，这也早于原计划期中分析的时间。49例患者中局部巩固治疗组25例，维持治疗组24例。
中位随访12.39个月，局部巩固治疗组的中位无进展生存期为11.9个月，远远高于维持治疗组的3.9个月（HR=0.35）。
两治疗组的不良事件发生率相近，未出现治疗相关4级不良事件或死亡。3级不良事件在维持治疗组分别是疲劳（1）和贫血（1），而局部巩固治疗组则是食管炎（2）、贫血（1）、气胸（1）和腹痛（1）。
结果：局部巩固治疗组患者的无进展生存时间显著好于维持治疗组，因此数据安全监测委员会建议研究终止。而前者对推迟新转移灶出现可能也有帮助，或许是降低了肿瘤的转移潜能，或许是改变了机体的抗肿瘤免疫反应。
Pembrolizumab是人源化细胞程序性死亡受体1单克隆抗体（PD-1），在晚期非小细胞肺癌中具有抗肿瘤活性（NSCLC），在表达程序性死亡配体1（PD-L1）的肿瘤中活性增加。
在这项开放性，3期临床试验中，研究人员随机分配305例患者（这些患者为NSCLC患者，并且未过经治疗，至少50％的肿瘤细胞表达PD-L1，无表皮生长因子受体基因敏化突变，也没有间变性淋巴瘤激酶基因易位）接受pembrolizumab（每3周200毫克的固定剂量）或接受基于铂的化疗。如果有患者发生疾病进展，可以从化疗组转换到pembrolizumab组。主要终点是无进展生存期，通过蒙蔽的，独立的，中央放射审查的方式进行评估。次要终点为总生存期，客观反应率和安全性。
pembrolizumab组中位无进展生存期为10.3个月（95％可信区间[CI]，6.7至未达到），化疗组为6.0个月（95％CI，4.2至6.2）（疾病进展或死亡危险比为，0.50; 95％CI，0.37至0.68; P<0.001）。在6个月时，pembrolizumab组的总生存率为80.2％，单纯化疗组为72.4％（死亡风险比，0.60; 95％CI，0.41至0.89; P=0.005）。pembrolizumab组的反应率比化疗组高（44.8％ vs 27.8％），且平均反应的持续时间较长（未达到[范围，1.9+至14.5+个月] vs 6.3个月[范围，2.1+至12.6+]），pembrolizumab组任何级别的治疗相关的不良事件较少发生（发生率为73.4％ vs 90.0％），3，4，5级治疗相关的不良事件发生率分别为26.6％ vs 53.3％。
在晚期NSCLC、至少50％的肿瘤细胞表达PD-L1的患者中，与基于铂的化疗相比，pembrolizumab治疗组患者有较长无进展生存期和较高的总生存率，并且有更少的不良事件。
版权声明：
本网站所有内容来源注明为“梅斯医学”或“MedSci原创”的文字、图片和音视频资料，版权均属于梅斯医学所有。非经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，授权转载时须注明来源为“梅斯医学”。其它来源的文章系转载文章，或“梅斯号”自媒体发布的文章，仅系出于传递更多信息之目的，本站仅负责审核内容合规，其内容不代表本站立场，本站不负责内容的准确性和版权。如果存在侵权、或不希望被转载的媒体或个人可与我们联系，我们将立即进行删除处理。
在此留言
本网站所有内容来源注明为“梅斯医学”或“MedSci原创”的文字、图片和音视频资料，版权均属于梅斯医学所有。非经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，授权转载时须注明来源为“梅斯医学”。其它来源的文章系转载文章，或“梅斯号”自媒体发布的文章，仅系出于传递更多信息之目的，本站仅负责审核内容合规，其内容不代表本站立场，本站不负责内容的准确性和版权。如果存在侵权、或不希望被转载的媒体或个人可与我们联系，我们将立即进行删除处理。
在此留言
#研究成果#
22
#非小细胞#
24