消化道肿瘤治疗： 免疫与靶向治疗是热点，联合治疗是方向
2019-06-13 佚名 肿瘤资讯
目前分子靶向药物治疗已是临床中除手术、放疗、化疗之外的常规治疗方法，尤其是抗血管生成靶向药物在消化道治疗领域的突破值得关注。分别就食管癌与结直肠癌的靶向治疗新进展作一专访。
晚期食管癌分为局部晚期食管癌和已发生远处转移的晚期食管癌。对于局部晚期食管癌，通常采用先新辅助同步放化疗后手术的治疗策略，预后相对较好。对于确诊时已发生远处转移的晚期食管癌，其治疗目标为姑息减症、延长生存时间，治疗手段主要为对症支持治疗（如支架等）和全身系统治疗。目前全身系统治疗的热点是靶向治疗，靶向药物包括抗表皮生长因子受体（EGFR）和抗血管内皮细胞生长因子受体（VEGFR）药物，其中对于抗VEGFR这类抗血管新生类药物疗效关注度较高，如单靶点（VEGF）的贝伐珠单抗，多靶点（VEGFR\血小板衍生生长因子受体 [PDGFR]\ 成纤维细胞生长因子受体[FGFR]\c-Kit）的安罗替尼等。之所以得到关注，是由于例如安罗替尼这类多靶点抗血管生成药物具有以下特点，一是可抑制血管的新生，切断肿瘤细胞的营养供应，达到抗肿瘤的作用；二是抗血管生成治疗可以使血管正常化，进而改善缺氧状态，可达到放疗、化疗增敏的效果；三是改善肿瘤微环境，可能有助于免疫细胞发挥作用。因此，抗血管生成的未来联合是方向，可联合放疗、化疗及免疫等。
既往转移性结直肠癌的治疗仅依靠化疗很难突破两年的生存期，近年来随着靶向治疗的应用使患者生存期突破两年。靶向药物与化疗的联用后患者的生存期可达三年甚至更久。贝伐珠单抗和西妥昔单抗作为两个在结直肠领域较为重要的靶向药物，通常联合化疗用于一、二线治疗，在晚期结直肠癌治疗中发挥了重要作用。近年来，结直肠癌的三线治疗也有了一些新选择，如瑞戈非尼和呋喹替尼，在标准化疗失败后，单独使用这类小分子靶向药物，患者生存期也有明显延长。免疫治疗实际上也是一种特殊类型的靶向治疗，如程序性死亡受体-1（PD-1）单抗即为针对PD-1靶点的一类特殊靶向药，主要用于微卫星不稳定的结直肠癌患者，如帕博利珠单抗和纳武利尤单抗。目前能够从免疫治疗中获益的结直肠癌患者中，以微卫星高度不稳定（MSI-H）结直肠癌患者最为突出，但此类患者比例只有5%左右，95%左右的结直肠肿瘤是微卫星稳定患者，目前免疫治疗在“冷肿瘤”患者中的应用非常困难。如何使这95%的患者获益，可以从以下几个方面寻找突破：第一，联合免疫治疗，如PD-1/程序性死亡受体-配体1（PD-L1）单抗联合细胞毒性T细胞相关蛋白-4（CTLA-4）单抗；第二，免疫治疗在辅助治疗中的作用也值得关注，如对于MSI-H的患者若辅助治疗有效，将延长患者的无复发生存期，甚至达到不复发的状态；第三，在基础研究方面寻求新突破，探究新的驱动因子；第四，新的抗血管生成药物与免疫治疗的联合也是一个研究方向。
抗血管生成药物头角崭露，未来可期
免疫治疗与靶向治疗尤其是抗血管生成治疗的联合可相互促进。抗血管生成治疗可以使血管正常化，输送免疫细胞，抑制血管新生，解除免疫抑制；免疫治疗又可以激活效应性免疫细胞，干扰素介导血管重构，方便免疫细胞的输送。例如，在基础研究中，我们采用多靶点的安罗替尼联合免疫治疗可以将无淋巴细胞浸润的免疫“冷肿瘤”变为淋巴细胞浸润性的“热肿瘤”。基于此，安罗替尼联合免疫治疗是一个重要的方向，当然也需要更多的临床研究与实践的支持，去探索该方案真正落实到患者后的结果如何。目前，我们的基础研究也正在进行这方面的工作，将基础研究转换为临床研究并让患者获益，仍需一定的过程，我们对此充满期待。
就结直肠癌来说，靶向EGFR的这类小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI），如吉非替尼，对结直肠癌的治疗效果不大，因此无证据也不提倡使用此类小分子TKI治疗结直肠癌。针对VEGFR2的这类血管生成的多靶点TKI，用于标准治疗失败的晚期结直肠癌还是很有意义的。目前较为成熟的瑞戈非尼以及呋喹替尼，均为这类抗血管生成药物，效果良好。未来我们期待会有疗效更好、作用更持久、更不易耐药的抗血管生成药物的出现，为结直肠癌患者带来更多治疗选择。
安罗替尼列入指南，临床治疗有据可依
2019 ASCO-GI上发表了ALTER-1102研究的阳性结果，基于此，安罗替尼作为Ⅱ级推荐纳入首版CSCO食管癌诊疗指南，使临床医生在用药时能够有据可依，也为晚期食管癌患者治疗提供了新的治疗选择。安罗替尼在指南中的推荐级别为Ⅱ级，未来需要更大样本的研究数据，期待未来更多的临床实践和医务人员的配合，将推荐级别进一步提高，以造福更多患者。靶向治疗在临床应用中面临的一大挑战是药物的毒副反应，在安罗替尼的临床应用过程中，我们发现其毒副反应相对较低，疗效较好。期待未来随着临床试验的不断开展与更多研究结果的出现，相信食管癌的靶向治疗必将为广大晚期食管癌患者争取更大的生存获益！
晚期食管鳞癌治疗手段有限，既往标准化疗失败后，并无后线靶向药物可用。ALTER-1102作为国内开展的晚期食管鳞癌靶向治疗研究在2019ASCO-GI中展示，具有重要意义。非常高兴地看到安罗替尼在晚期食管鳞癌的前瞻性、随机、双盲、Ⅱ期临床研究（ALTER1102）最终达到了主要研究终点，获得阳性结果。安罗替尼显着延长了食管鳞癌患者的无进展生存（PFS），可成为晚期食管鳞癌二线及以上治疗新选择。其意义在于，自此食管鳞癌在标准化疗失败后，患者有了新的靶向药物而且是有证据的靶向药物可用，这在食管癌治疗中无疑是非常可喜的进步。
作为新型小分子多靶点TKI药物，安罗替尼具有较强的抗肿瘤血管新生和抑制肿瘤细胞生长的作用，已在肺癌治疗中获得良效。与同类靶向药物同一靶点相比，安罗替尼的半数抑制浓度（IC50）小得多，这就意味着其作用强度可能更大，只需低剂量的药物即可达到抑制血管新生的作用，这是抑制肿瘤生长的一个重要基础；此外，安罗替尼不仅能够有效抑制VEGFR，对PDGFR、FGFR、c-Kit 等激酶也同样具有抑制作用。VEGFR通路是血管新生的主要通路，同时PDGFR及FGFR等是参与调控血管新生的旁路，且有研究表明旁路激活可能是耐药机制。安罗替尼可全面抑制血管新生通路，避免旁路激活，这就决定了其药效持久且不易耐药的特点。由此可见，安罗替尼可能在肿瘤靶向治疗中具有一定的优势。目前，安罗替尼已在肺癌、食管癌等肿瘤中表现出良好的抗肿瘤作用，在肠癌中也有小样本研究得到了不错的结果，我们非常期待它的Ⅲ期研究结果，希望能为肿瘤患者带来新的福音。
李涛教授，教授、主任医师、博士生导师，四川省肿瘤医院放疗中心副主任（主持工作）胸部放疗科主任，四川省放射治疗质量控制中心业务主任，享受国务院特殊津贴专家，四川省学术技术带头人，四川省有突出贡献的优秀专家，四川省抗癌协会肿瘤靶向治疗专委会主任委员，四川省医学会放射肿瘤专委会后任主任委员，中国抗癌协会肿瘤营养专业委员会副主任委员，吴阶平基金会放射肿瘤专业委员会副主任委员，中法放射治疗协会副主席，四川省西部放射治疗协会副会长，中国医师协会放射肿瘤治疗医师分会常务委员，肿瘤预防与治疗杂志副主编，肿瘤代谢与营养电子杂志副主编，中华放射肿瘤学杂志通讯编委。
毕锋教授，教授、主任医师、博士生导师，四川大学华西医院腹部肿瘤科主任，信号转导及分子靶向治疗研究室主任，中国生物医学工程学会肿瘤分子靶向治疗专委会主任委员，中国生物医学工程学会肿瘤靶向治疗技术分会副理事长，中国老年医学会肿瘤分会副会长，中国医师协会结直肠肿瘤内科治疗专委会副主任委员，中国抗癌协会整合肿瘤分会常委、生物治疗专委会委员，中国临床肿瘤学会(CSCO)理事，CSCO胃癌、肝癌、胰腺癌、肾癌、NET专家委员会委员，《肿瘤分子靶向治疗时讯》主编，国家杰出青年科学基金获得者，国家自然科学基金重大项目、科技部重大专项评审专家。
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#胃癌#是相对冷肿瘤哦，#肿瘤免疫治疗#是很难搞定的
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针对VEGFR2的这类血管生成的多靶点TKI，用于标准治疗失败的晚期结直肠癌还是很有意义的。目前较为成熟的瑞戈非尼以及呋喹替尼，均为这类抗血管生成药物，效果良好。
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既往转移性结直肠癌的治疗仅依靠化疗很难突破两年的生存期，近年来随着靶向治疗的应用使患者生存期突破两年。
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安罗替尼这类多靶点抗血管生成药物具有以下特点，一是可抑制血管的新生，切断肿瘤细胞的营养供应，达到抗肿瘤的作用；二是抗血管生成治疗可以使血管正常化，进而改善缺氧状态，可达到放疗、化疗增敏的效果；三是改善肿瘤微环境，可能有助于免疫细胞发挥作用。
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#肿瘤治疗#
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#联合治疗#
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#消化道#
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