袁芃教授：晚期三阴性乳腺癌内科治疗进展（二）
2018-05-04 袁芃 ioncology
乳腺癌是女性最常见的肿瘤，在中国，每年约有26.86万人罹患乳腺癌，约占女性所有肿瘤发病率的15%，而在美国，此比例高达30%。根据ST. Gallen共识，可将乳腺癌分为Luminal A型，Luminal B型，人表皮生长因子受体-2（HER2）阳性型和三阴性乳腺癌（TNBC），即雌激素受体（ER）阴性，孕激素受体（PR）阴性，HER2阴性。
乳腺癌是女性最常见的肿瘤，在中国，每年约有26.86万人罹患乳腺癌，约占女性所有肿瘤发病率的15%，而在美国，此比例高达30%。根据ST. Gallen共识，可将乳腺癌分为Luminal A型，Luminal B型，人表皮生长因子受体-2（HER2）阳性型和三阴性乳腺癌（TNBC），即雌激素受体（ER）阴性，孕激素受体（PR）阴性，HER2阴性。
在内科治疗方面，TNBC很长时间以来都只有化疗这一种途径，直至2018年1月12日，FDA终于批准了第一个用于晚期TNBC的靶向药物，多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶（PARP）抑制剂，奥拉帕利。也正是因为晚期TNBC的治疗方法有限，临床缺口较大，使之成为乳腺癌领域基础研究和新药开发的重点课题。
目前，针对TNBC的研究主要包括PARP抑制剂、免疫检验点抑制剂、抗体-药物偶联物、AKT抑制剂和雄激素受体抑制剂等。随着免疫治疗的兴起，新靶点的探索，以及新剂型的开发，相信TNBC患者的预后会越来越好。
免疫检验点抑制剂
免疫检验点抑制剂的出现，使肿瘤免疫治疗有了突飞猛进地发展，成为肿瘤领域最火热的研究方向。最近3年，已有5个免疫检验点抑制剂产品，数十种适应症获得FDA批准，在研产品及临床试验更是数不胜数。长久以来，乳腺癌被认为是低免疫原性肿瘤，但越来越多的研究发现，在一些乳腺癌亚型，尤其是TNBC中，肿瘤微环境中富含肿瘤浸润淋巴细胞（TILs），是适应性免疫应答的标志。这些发现使免疫检验点抑制剂在晚期TNBC中的研究备受关注。
很多免疫检验点抑制剂用于转移性TNBC的研究都是从单药治疗开始。在Ⅰb期KEYNOTE-012研究中，32名PD-L1阳性（定义为PD-L1在基质或≥1%的肿瘤细胞中表达）TNBC患者接受了Pembrolizumab单药治疗。中位前期系统治疗线数是2；46.9%的患者至少接受3线治疗；25%的患者至少接受5线治疗。中位治疗次数是5，中位治疗持续时间是59.5天（1-530天）。常见不良事件较轻，5例出现≥3级毒性，1例治疗相关死亡。在27例接受评估的患者中，ORR为18.5%，中位至缓解时间为17.9周，1例患者完全缓解，4例患者部分缓解，7例患者疾病稳定。
另外一个I期研究中，PD-L1抗体Atezolizumab单药治疗PD-L1阳性的转移性TNBC患者（n=27）。Atezolizumab耐受良好，主要不良事件为疲劳，发热，恶心，厌食和乏力，3例患者出现≥3级不良事件。在21例接受有效性评估的患者中，ORR为19%，其中2例完全缓解，3例部分缓解。在扩大队列的研究中，共入组115例转移性TNBC患者。其中，2/3的患者肿瘤高表达PD-L1，定义为在免疫浸润细胞中，PD-L1阳性率大于等于5%。总体来说，ORR为10%，其中PD-L1阳性患者为13%，PD-L1阴性患者为5%。而且，Atezolizumab用于一线治疗的缓解率（26%）大于后线治疗（＜10%）。
2017年ASCO报道的Ⅱ期多队列KEYNOTE-086研究中，队列A（N=170）为接受过≥1线系统治疗后进展的患者，PD-L1表达情况任意；队列B（N=84）为未接受针对转移性疾病系统治疗的患者，PD-L1阳性，定义为通过PD-L1 IHC 22C3 pharmDx检测后评分≥1%。队列A的ORR为7.6%，PD-L1表达阳性（n=105）与阴性的结果无统计学差异，分别是9.5%和4.7%。有12%的患者出现3/4级不良事件。有19%的患者出现任意级别的免疫相关不良事件，其中1.2%出现3/4级。在队列B中，对52例患者进行分析，ORR为23.1%，中位应答持续时间为8.4个月（2.1-8.4个月）。
除了免疫检验点抑制剂单药治疗，也有两个联合治疗的研究公布了结果。Atezolizumab联合白蛋白紫杉醇的Ib期研究入组了32例转移性TNBC患者，前期经过0～2线治疗。ORR为38%（95% CI，21%-56%），作为一线治疗的观缓解率达到46%（95% CI，19%-75%）。
Pembrolizumab联合艾瑞布林的Ib/II期研究入组了89例转移性TNBC患者。对39例患者的分析显示，ORR为33.3%（95% CI，19.5%-48.1%），作为一线治疗的观缓解率为41.2%（95% CI，11.3%-46.4%）。PD-L1表达阳性（n=17；ORR=29.4%）和阴性（n=18；ORR=33.3%）的患者没有区别。以上结果印证了免疫检验点抑制剂越早用于转移性TNBC越有优势。
PI3K/AKT/mTOR抑制剂
PI3K/AKT/mTOR（PAM）是调节细胞增殖、存活、代谢和运动的代表性通路，而且在各亚型的乳腺癌中都经常具有较高活性。在TNBC中，PI3K/AKT/mTOR因上游调节因子（如表皮生长因子受体EGFR）过表达而被激活，从而激活PI3K催化亚基α（PIK3CA）的突变，使PTEN和PIPP失活或表达减少。然而，PAM同源通路MAPK和RAS在TNBC中突变相对较少。
Ipatasertib是AKT的抑制剂，在近期发表的LOTUS研究中，124例未经治疗的转移性TNBC患者随机分为80mg/m2紫杉醇（第1，8，15天）联合Ipatasertib（400mg口服）组或联合安慰剂组（第1～21天，每周期28天）。与对照组相比，Ipatasertib组的中位PFS显着增高（6.2个月对比4.9个月，HR=0.6，P=0.037）。
主要的3/4级不良事件有腹泻（23%），中性粒细胞减少（10%）和口腔炎（2%）。而且，相对于紫杉醇单药，联合Ipatasertib后的3级以上不良事件仅轻微增加（54%对比42%）。通过二代测序，在PIK3CA/AKT1/PTEN突变的患者亚组中，PFS的获益更明显（HR=0.44，p=0.041）。还有其他在研的AKT抑制剂（如AZD5363，MK-2206），单药或联合化疗或联合靶向治疗用于转移性乳腺癌，包括TNBC。
雄激素受体拮抗剂
乳腺癌是一种激素依赖性肿瘤，肿瘤的生长受多种激素的调控。在TNBC中，雄激素受体（AR）被认为是一个潜在的治疗靶点。雄激素受体与雌激素、孕激素受体一起，都属于甾体类激素家族受体。
在恩杂鲁胺用于AR+转移TNBC研究中（MDV3100-11），预测AR+患者的mPFS（3.7个月）明显高于预测AR-的患者（1.8个月），尤其是前期仅接受过0-1线治疗的患者，mPFS为9.3个月对比2.0个月。在UCBG12-1研究中，阿比特龙用于AR+转移性TNBC患者的CBR为20%，ORR为6.7%，mPFS为2.8个月。
展望
三阴性乳腺癌是乳腺癌中最具基因多样性的一种亚型，恶性程度高，复发转移快，治疗手段有限。虽然开展了大量针对TNBC的临床试验，但长久以来，除化疗药物，仅有奥拉帕利成功上岸，也正是奥拉帕利的获批，使研究人员和患者看到了希望。
除了上述较为热门的靶点，还有很多处于研发初期的新兴靶点值得关注。例如G4 DNA结构稳定剂CX5461和CX3543，通过合成致死机制，有可能对BRCA1/2或NHEJ缺乏的患者有效，目前已进入I/II期临床试验阶段。随着免疫治疗的兴起，新靶点的探索，以及新剂型的开发，相信TNBC患者的预后会越来越好。
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