突发:FDA暂停Beam公司基于碱基编辑的CAR-T疗法临床试验申请

2022-08-03 肿瘤新前沿 “生物世界”公众号

BEAM-201是Beam Therapeutics开发的基于胞嘧啶碱基编辑(Cytosine Base Editor,CBE)的针对CD7靶点的四重碱基编辑CAR-T细胞疗法。

2022年8月1日,碱基编辑公司 Beam Therapeutics 宣布其BEAM-201的IND申请被FDA暂停。FDA将在30天内提供作出这一决定的更多详细信息,Beam承诺将在获得更多详细信息后及时更新。

BEAM-201是Beam Therapeutics开发的基于胞嘧啶碱基编辑(Cytosine Base Editor,CBE)的针对CD7靶点的四重碱基编辑CAR-T细胞疗法,该疗法专为同种异体CAR-T细胞而设计。

今年6月份,该疗法向FDA提交了治疗复发或难治性T-ALL(急性T淋巴细胞白血病)和其他CD7阳性恶性肿瘤的治疗效果,这也是首个同时编辑了4个基因的CAR-T疗法。

2017年10月,FDA批准了首款CAR-T细胞疗法上市,人类进入细胞治疗时代,CAR-T细胞疗法在血液类癌症中取得了很好的临床效果。

目前,已上市的几款CAR-T细胞疗法都是使用的来自癌症患者自身的自体T细胞,自体细胞疗法的优势在于能够在患者体内长时间发挥作用,且不产生排异反应,但该方法也存在着许多局限性,自体细胞疗法耗时长,一些急性白血病患者没有足够时间等待,此外,许多严重患者本身没有足够的T细胞用于工程化改造。

因此,由健康捐赠者来源的T细胞构建的CAR-T可以避免上述问题,并可能开发出“现货型” CAR-T产品。但这需要对CAR-T细胞进行额外的修饰,以防止移植物抗宿主病(GvHD)以及身体对CAR-T细胞的排斥。

目前已经有不少研究及一些临床试验使用CRISPR-Cas9基因编技术来构建同种异体的“现货型” CAR-T细胞。但其中一个需要特别注意的问题是,CRISPR-Cas9依赖于DNA双链断裂(DSB)来发挥基因编辑作用,这可能会导致许多意料之外的后果,从而影响这种方式生产的“现货型” CAR-T的实用性、安全性和获批。

2022年5月16日,碱基编辑公司 Beam Therapeutics 与美国费城儿童医院合作,在血液学顶级期刊 Blood 发表了题为:Cytosine Base Editing Enables Quadruple-Edited Allogeneic CAR-T Cells for T-ALL 的研究论文。

该研究使用胞嘧啶碱基编辑(Cytosine Base Editing,CBE)构建了针对CD7靶点的四重碱基编辑CAR-T细胞——7CAR8,专为同种异体CAR-T细胞而设计。并在临床前动物模型中证实了7CAR8对复发或难治性T-ALL(急性T淋巴细胞白血病)和其他CD7阳性恶性肿瘤的治疗效果。

据悉,这也是首个同时编辑了4个基因的CAR-T疗法,目前这款疗法已进行IND申报,将在今年下半年开展人体临床试验。

碱基编辑(Base Editing)是由刘如谦(David Liu)等人开发并逐步扩展、完善的一种新兴基因编辑技术,碱基编辑能够在特定点以高精度和高效率对单个碱基对进行编辑,且不依赖DNA双链断裂(DSB),因此被认为相比于CRISPR-Cas9具有更高的安全性。

2018年,刘如谦、J. Keith Joung 和张锋等人联合创立了 Beam Therapeutics,致力于将碱基编辑技术应用于疾病治疗。该公司于2020年2月在纳斯达克上市。

张锋(左)、刘如谦(中)、J. Keith Joung(右)

为了确定基于碱基编辑的CAR-T在临床上是否可行,Beam Therapeutics 与费城儿童医院的癌症专家Caroline Diorio研究员合作,验证基于碱基编辑的现货型CD7-CAR-T细胞治疗复发或难治性急性T淋巴细胞白血病(T-ALL)的安全性和效果。

该疗法使用的靶点为CD7,它在绝大多数T-ALL细胞(95%)中高表达,然而,健康 T 细胞同样也表达CD7,这就会导致CAR-T细胞在杀伤T-ALL的同时,也会自相残杀。

为了避免CAR-T细胞的自相残杀,Beam通过碱基编辑,敲除CAR-T细胞表面的CD7。同时敲除TRAC(T细胞受体α恒定区),清除T细胞表面受体,避免移植物抗宿主病(GvHD),敲除CD52,避免患者对CAR-T细胞的排异反应,还敲除了PD-1,提高CAR-T细胞抗肿瘤活性的持久性。从而成功构建了7CAR8。

实验结果显示,平均92.9%的T细胞在四个预期目标位点进行了碱基编辑,81.4%的在四个位点都进行碱基编辑的T表达了CAR结构。

与CRISPR-Cas9不同,胞嘧啶碱基编辑(CBE)没有影响T细胞增殖,也不会导致异常的DNA损伤反应通路激活或导致多重编辑后的细胞核型异常。

在多项体内和体外临床前研究中,研究团队观察到7CAR8高度活跃,对T细胞急性淋巴细胞白血病(T-ALL)非常有效,能够高效清除小鼠体内癌细胞并显着延长生存期。

总的来说,这些临床前研究显示,胞嘧啶碱基编辑(CBE)是一种很有前途的技术,基于CBE开发的四重编辑CAR-T细胞7CAR8,具有治疗复发或难治性急性T淋巴细胞白血病(T-ALL)潜力。该疗法还具有治疗其他CD7阳性恶性肿瘤的潜力,例如急性髓细胞白血病(AML)、T淋巴母细胞性淋巴瘤(TLBL)等。

此外,这项研究也为开发“现货型 ”CAR-T疗法指明了方向。

近期,Beam 在美国基因与细胞治疗学会(ASGCT)第 25届年会上,报告了3项临床前研究,分别是:

在体内和体外使用 LNP 向 T 细胞和 NK 细胞高效递送 mRNA;

LNP 递送碱基编辑 mRNA 改善糖原贮积病Ia型(GSDIa)转基因小鼠模型的空腹低血糖和代谢功能;

使用腺嘌呤碱基编辑器精确纠正 Alpha-1 抗胰蛋白酶缺乏症中的致病 PiZ 突变。

Beam 研发管线

Beam 的研发管线可分为4类,分别是体外造血干细胞疗法、体外T细胞疗法、体内LNP疗法、AAV疗法。

体外造血干细胞疗法:共有2款,分别是治疗镰状细胞病和β-地中海贫血的BEAM-101,以及治疗镰状细胞病的BEAM-102。这两款疗法均已IND申报,其中BEAM-101已于近日完成了首个患者的临床给药。

体外T细胞疗法:共有2款,分别是治疗急性T淋巴细胞白血病(T-ALL)和CD7阳性急性髓细胞白血病的BEAM-201,这是一款CD7靶点的多基因编辑的CAR-T疗法。以及一款未命名的治疗T细胞淋巴瘤的CD5靶点的多基因编辑的CAR-T疗法。

体内LNP疗法:进展最快的是BEAM-301,已进行IND申报,该疗法是通过LNP将碱基编辑组分以mRNA形式递送到肝脏,修复导致糖原贮积病Ia型(GSDIa)的G6PC基因的R83C点突变。此外,还有与Apellis公司,以及与辉瑞公司合作开发的数款疗法。

AAV疗法:治疗Stargardt病,这是一种单碱基突变导致的常染色体阴性遗传病,患者因会出现眼底黄色斑点,中心视力下降。

原始出处:

Caroline Diorio, Ryan Murray, Mark Naniong, et al. Cytosine Base Editing Enables Quadruple-Edited Allogeneic CAR-T Cells for T-ALL. Blood, 2022.

作者:王聪

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