沈琳教授：CSCO胃肠间质瘤诊疗指南发布，基于基因分型推荐治疗选择

近期，2020版《中国临床肿瘤学会（CSCO）胃肠间质瘤诊疗指南》重磅发布，这是由CSCO胃肠间质瘤专家委员编写制定的首部胃肠间质瘤（GIST）指南，对于指导、规范我国GIST临床诊疗实践具有重要意义和价值。值得指出的是，本版《CSCO胃肠间质瘤诊疗指南》在遵循既往按照治疗线数进行药物推荐的基础上，推荐患者一线治疗时根据基因分型进行细分，选择更为精准的靶向治疗：如携带PDGFRA外显子18突变尤其是 D842V突变的患者，推荐阿泊替尼（avapritinib）治疗。

沈琳，主任医师、教授、 博士生导师、 2019年北京学者，北京肿瘤医院副院长、北京市肿瘤防治研究所副所长、消化肿瘤内科主任、I期临床试验病房主任，亚洲胃癌诊疗指南及GIST诊疗指南中国起草者、国家卫健委胃癌/结直肠癌诊疗规范的执笔人与组长，中国抗癌协会胃癌专业委员会秘书长，中国医师协会外科医师分会MDT专委会主任委员，中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会主任委员等多个职务，担任科技部国家重点研发计划“胃癌靶向治疗新技术研究”项目首席专家，承担国家或省部级课题近10项，国际合作及横向课题30余项，发表SCI论文120余篇，获国家科技进步二等奖、教育部科技进步一等奖、华夏医学科技奖一等/二等奖等奖项，2016年被誉为全国优秀科技工作者。

CSCO首次推出GIST临床诊疗指南，为中国GIST诊疗提供权威依据

近年来，随着新药研发与治疗理念的更新，GIST诊疗模式出现了较大变化，尤其是在晚期GIST患者中，相继获批了多个TKI类药物，为延长患者生存提供了新的治疗选择。为更好地指导国内GIST临床规范化诊疗，CSCO 胃肠间质瘤专家委员会依据总会关于实体瘤诊疗指南的制定原则，结合GIST 领域国内外最新研究进展以及我国诊疗现状，由来自CSCO胃肠间质瘤专委会包括肿瘤外科、肿瘤内科、影像诊断科、病理科、消化内镜等多个学科的专家共同制定发行了本版《CSCO 胃肠间质瘤诊疗指南》。这是CSCO临床诊疗指南系统中首次针对GIST发布的指南，足见中国研究者对GIST这一小瘤种的重视程度。该指南的发布意义非凡，让中国GIST患者临床诊疗有据可循。

根据基因分型，为患者推荐更精准的治疗

GIST是一种比较明确的由驱动基因突变导致的疾病。研究发现，80%以上的GIST患者体内存在KIT基因原发突变，最常见的突变出现在KIT基因第11号外显子（70%的病例）中，其次是第9号外显子（10%~15%）。除KIT基因以外，PDGFRA基因突变也是GIST的驱动因素之一。

在肿瘤精准治疗的发展上，GIST可谓先驱之一，最早用于GIST治疗的是伊马替尼，该药引领了晚期GIST治疗的重大变革，也是靶向治疗第一次在实体瘤患者中取得成功。虽然GIST的靶向治疗由来已久，但近20年来，关于晚期GIST的治疗，中西方临床实践均是采取根据治疗线数而非基因分型选择药物的模式：一线标准治疗为伊马替尼，二线为舒尼替尼，三线为瑞戈非尼。

虽然有超过80%的GIST患者可以从伊马替尼单药治疗中获益，但仍有一部分患者对伊马替尼原发耐药。比如PDGFRA外显子18 D842V突变的患者接受伊马替尼及现有其他靶向药物的有效率为0，阿泊替尼的诞生为这类患者带来了转机。阿泊替尼是一种口服，强效、高选择性的Ⅰ型KIT和PDGFRA 活化环突变体抑制剂，其对KIT D816V和PDGFRA D842V 激酶活性的抑制能力远高于Ⅱ型抑制剂伊马替尼、舒尼替尼和瑞戈非尼。后续的临床研究NAVIGATOR也进一步证实了阿泊替尼用于PDGFRA D842V突变患者的巨大潜力。

本次推出的《CSCO胃肠间质瘤诊疗指南》中，不仅遵循了既往按照治疗线数进行药物推荐的模式，而且在一线治疗选择上，依据患者基因分型，将患者类型细分，精准推荐靶向治疗。对于基因分型不明的患者，Ⅰ级推荐为伊马替尼400mg/d（1A类证据）。对于基因分型明确的患者，则根据基因分型精准推荐：对于KIT外显子9突变的患者，Ⅰ级推荐高剂量伊马替尼（1A类证据）；对于携带PDGFRA外显子18 D842V突变的患者，Ⅱ级推荐阿泊替尼（2A类证据）；对于除外KIT外显子9突变与PDGFRA D842V突变之外的基因类型，Ⅰ级推荐伊马替尼400mg/d（1A类证据）；对于PDGFRA外显子18非D842V突变者，Ⅲ级推荐阿泊替尼（3类证据）。

指南推荐依据：阿泊替尼用于PDGFRA外显子18突变患者疗效显着

此次阿泊替尼纳入治疗推荐，是基于一项阿泊替尼的开放性、剂量递增/剂量扩展性Ⅰ期研究NAVIGATOR研究。研究入组了43例PDGFRA外显子18突变的患者，使用阿泊替尼的起始剂量为 300/400mg/d。结果显示，在PDGFRA外显子18突变的患者中，阿泊替尼治疗的客观缓解率（ORR）高达86%，临床获益率（CBR）高达95.3%）。此外，接受阿泊替尼治疗后有效的患者，观察到持久的疗效。至数据截止日期 2018 年 11月16 日，中位随访时间为 10.9 月时，78%的PDGFRA 外显子 18 突变患者仍在持续缓解中。

研究进一步根据患者的治疗线数进行分析，阿泊替尼在PDGFRA外显子18突变患者一线及后线治疗中均显示出良好的疗效。其中一线治疗GIST 患者的ORR为100%，二线及以上治疗ORR超过80%。阿泊替尼在任何一种PDGFRA外显子18突变，包括D842V 突变的GIST患者中均显示出显着活性。

近期，NAVIGATOR研究在《柳叶刀肿瘤》（Lancet Oncology）发表了针对PDGFRA D842V突变患者的数据：阿泊替尼在这类患者中的ORR更高，达88%，其中完全缓解（CR）率9%，部分缓解（PR）率79%；1年无进展生存（PFS）率81%；2年总生存（OS）率81%。

基于NAVIGATOR研究的结果，2020年1月9日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准阿泊替尼用于PDGFRA 外显子18突变（包括D842突变）的不可切除或转移性GIST患者，这是FDA第一个按照驱动基因批准的GIST靶向治疗药物。由此可见，对于PDGFRA外显子18突变的转移性GIST患者，阿泊替尼有适用于全线治疗的潜力。

与此同时，阿泊替尼用于晚期GIST患者四线及以上治疗（不分基因型），也显示出可观的临床活性和良好的耐受性，NAVIGATOR研究的扩展队列纳入了111例四线或以上治疗的患者，ORR达到22%，中位PFS 为3.7个月，因此本版指南中，阿泊替尼也推荐作为转移性GIST患者三线治疗失败后的治疗选择（表3）。

总结和展望

随着基因检测的普及和应用，基于分子分型的治疗必将是GIST治疗的趋势。PDGFRA D842V突变的GIST患者，对现有的其他分子靶向药物均原发耐药。阿泊替尼是目前唯一对该类患者有效的靶向药物，且疗效非常好。阿泊替尼在PDGFRA 外显子18突变的患者中ORR高达86%，在D842突变患者中的ORR更高，达88%，D842突变是PDGFRA 外显子18突变的最常见类型。此次，阿泊替尼写入CSCO指南，为中国患者提供了一种高效的治疗选择。希望阿泊替尼未来能在PDGFRA外显子18 D842V突变患者的辅助和新辅助治疗中进行更多探索，填补此类患者的辅助和新辅助治疗领域的空白。