罕见病例1例|原发性胆汁性胆管炎合并干燥综合征及免疫性血小板减少症
2019-08-25 陈庆灵 蒉乙文 仲瑞 临床肝胆病杂志
患者女性，52岁，因“乏力2个月，左侧季肋部疼痛伴咽痛1个月余，发现血小板减少半个月，发热5 d”于2012年11月5日入吉林大学第一医院。患者缘于2012年9月5日无明显诱因出现乏力，未系统诊治。2012年9月16日患者出现左侧季肋部疼痛伴咽痛，于2012年10月21日就诊于中日联谊医院，肺CT提示双肺肺炎，经抗炎、对症治疗后上述症状明显好转，血常规示血小板、白细胞减少，骨穿刺提示巨核细胞成熟障
原发性胆汁性胆管（PBC）可合并多种自身免疫性疾病，包括干燥综合征(SS)、类风湿性关节炎、免疫性血小板减少症( ITP）、溶血性贫血和系统性硬化症等，其中以SS最常见，而合并ITP者少见。PBC同时合并SS及ITP者更为少见，国内外均罕见报道。
病例资料
患者女性，52岁，因“乏力2个月，左侧季肋部疼痛伴咽痛1个月余，发现血小板减少半个月，发热5 d”于2012年11月5日入吉林大学第一医院。患者缘于2012年9月5日无明显诱因出现乏力，未系统诊治。2012年9月16日患者出现左侧季肋部疼痛伴咽痛，于2012年10月21日就诊于中日联谊医院，肺CT提示双肺肺炎，经抗炎、对症治疗后上述症状明显好转，血常规示血小板、白细胞减少，骨穿刺提示巨核细胞成熟障碍，给予输注血小板及丙种球蛋白冲击治疗7 d，自觉一般状态好转，血小板水平曾一度升高至50×10^9/L，后再度下降至10×10^9/L，给予粒细胞集落刺激因子后白细胞上升至正常水平，期间出现过敏症状，表现为全身弥漫性红色点状皮疹。
2012年10月31日患者开始出现发热，体温波动在39 ℃左右，伴咳嗽、咳黄色黏痰，且咽痛加重，伴腹痛、腹泻，1天10余次，2012年11月5日为求进一步系统诊治就诊于本院。病程中患者腹胀、食欲下降，近3个月体质量下降约5 kg。详细追问患者病史，患者自述口干、眼干多年，进食固体食物时必须伴水送下。
既往：体健。查体：身高160 cm，体质量63 kg；无贫血貌，双上肢静脉输液部位可见片状瘀斑，腹部及双下肢可见弥漫性红色点状皮疹，压之不退色，全身皮肤触痛阳性，眼睑呈轻度可凹陷性水肿；舌苔厚，口腔黏膜可见散在出血点，咽部红赤、干燥，咽后壁可见片状白斑；左颈部可触及黄豆大小的淋巴结1枚，质地中等，活动度尚可；双肺呼吸音粗，可闻及散在湿性啰音；腹软，腹部无压痛、反跳痛及肌紧张，肝脾肋下未触及，双下肢轻度可凹陷性水肿。
辅助检查：血小板5×10^9/L，RBC 3.56×10^12/L，Hb 107 g/L，WBC 8.14×10^9/L，CRP 162.00 mg/L，ESR：39 mm/h；真菌D-葡聚糖检测：81.9 pg/ml；咽拭子：真菌孢子；半乳甘露聚糖试验：1.148；痰培养：嗜麦芽寡养单胞菌。肝功能：AST 206 U/L，ALT 72 U/L，ALP 407 U/L，GGT 363 U/L，Alb 25.4 g/L。抗M2抗体＞200 RU/ml；抗核抗体1∶3200；抗SSA（+）。泪液分泌试验（双）：右5 mm/5 min；左3 mm/5 min。凝血常规、尿常规、便常规、便培养、血培养、流行性出血热病毒抗体、溶血试验、抗中性粒细胞胞浆抗体筛查等结果未见明显异常。肺部CT提示肺炎。
全腹CT示：肝脏略饱满，各叶比例欠协调，肝门肝裂略宽，待除外慢性肝损伤；脾不大；盆腔少许积液。骨髓涂片示：（1）全片找到巨核细胞100个，幼巨核细胞4%，颗粒巨核细胞95%，产板巨核细胞1%，血小板少见。（2）血片分类：各类细胞比例淋巴细胞略高，部分细胞有中毒颗粒，血小板少见。检验诊断：巨核细胞成熟不良，粒细胞有明显中毒颗粒，不除外感染。T淋巴细胞抗原受体γ、T淋巴细胞抗原受体β及B淋巴细胞免疫球蛋白重链重排结果为阴性。染色体分析：分析15个细胞均为正常核型。
PBC，SS，ITP，双肺肺炎，低蛋白血症。
治疗
在院期间，给予熊去氧胆酸（UDCA）、保肝、抗炎、对症的基础上，醋酸泼尼松片10 mg/d，口服(2012年11月7日-2012年11月15日)，甲强龙40 mg/d，静点(2012年11月7日-2012年11月15日)，丙种球蛋白25 g连续静点2 d（2012年11月8日-2012年11月9日），并应用酚磺乙胺预防出血，辅以阿法骨化醇、维D钙咀嚼片预防骨质疏松。
经上述治疗后，患者症状较前明显好转，无发热，左颈部淋巴结明显减小，肝功能指标较前好转，血小板水平恢复正常（图1），复查肺CT示双肺肺炎较前明显减轻。出院后，嘱其醋酸泼尼松片70 mg/d，口服，每周减量1次，减少上周用量的10%左右，定期复查血常规、肝功能、肾功能、离子、血糖等。减至10 mg/d 维持。2018年12月20日电话随访患者，患者述无乏力、瘙痒，口干、眼干明显减轻，期间定期复查肝功能、血常规，肝功能指标稳定，血小板水平正常。应用激素治疗后，患者出现明显满月脸症状，体质量至2018年12月20日增加约20 kg。
图1 血小板水平变化情况
讨论
PBC的发病机制是复杂的、多因素的，遗传和环境、感染等因素共同决定了疾病的发生和发展。
诊断标准参照2018年美国肝病学会原发性胆汁性胆管炎实践指导，UDCA是被美国肝病学会和欧洲肝病学会指南推荐用于治疗PBC的一线药物。
PBC常与几种肝外自身免疫性疾病相关，最常见的是SS（56.1%)，我国以中老年女性多见，是自身免疫疾病累及外分泌腺体的表现，有47%~73%的人存在眼干、口干症状，30%~50%的患者SS客观检查(如Schirmer试验或唾液腺流率下降)结果为阳性，26%~93%的PBC患者唾液腺活检组织学特征符合原发性SS。SS的诊断标准参照2002年干燥综合征国际分类(诊断)标准，治疗措施包括：对症治疗、改善外分泌腺体功能的治疗、免疫抑制和免疫调节治疗等。
ITP典型的临床表现是出血伴随严重的血小板减少，绝大多数找不到明显发病原因，被称为原发ITP。另一部分为继发性ITP，是多种复杂因素或疾病共同作用所致。继发性ITP病因主要包括自身免疫性疾病、病毒感染及淋巴增生性疾病等。血小板减少是慢性肝病常见的血液学并发症，若进展到肝硬化阶段由于脾功能亢进可致血小板减少。PBC作为一种自身免疫性疾病，涉及的免疫反应比较复杂，既包括天然免疫反应，又包括适应性免疫反应。大约40%的患者可检测到抗血小板自身抗体，免疫介导的血小板破坏可能导致相当一部分PBC患者血小板减少。
ITP的诊断尚无金标准，主要依据孤立性血小板减少，外周血分析无异常，排除血小板减少的继发原因，推荐长疗程皮质类固醇作为一线治疗，当需要更快地增加血小板数量时，静脉注射人免疫球蛋白可与皮质类固醇一起使用。
本例患者乏力2个月，肝功能提示ALP水平升高，抗M2抗体阳性，排除病毒性、酒精性、药物等常见肝损伤因素，此诊断可明确，确诊后即给予UDCA、保肝治疗。患者自述口干、眼干多年，在进食固体食物时必须伴水送下，抗SSA阳性，并于眼科行泪腺分泌试验明确干眼症，考虑SS诊断明确，本病目前尚无根治方法，主要是采取措施改善症状, 控制和延缓因免疫反应而引起的组织器官损伤的进展以及继发性感染，故给予玻璃酸钠滴眼液点双眼，同时针对相关症状及辅助检查给予抗感染治疗。
病程中患者腹胀、食欲下降，可能为SS等自身免疫性疾病所导致的胃肠道黏膜层外分泌腺体病变所致，治疗上给予胃黏膜保护剂。患者入院时血小板水平极低，结合骨穿及基因重排结果，且患者本身合并有自身免疫性肝病、SS，输注血小板未见明显好转，激素联合静脉注射人免疫球蛋白治疗有效，考虑患者为ITP。ITP是临床排除性诊断，PBC本身是一种自身免疫性疾病，可能会引起血小板减少，但继发性ITP患者的血小板减少治疗比较困难，皮质类固醇激素治疗效果不如原发性ITP，故考虑患者为PBC继发所致可能性不大。患者血Alb为25.4 g/L，提示肝脏合成Alb能力已严重下降，但腹部CT仅提示盆腔少许积液，无脾大，血常规提示孤立性血小板严重减少，WBC和RBC均未见明显异常，故可排除脾功能亢进所致血小板减少。患者出院时血小板即恢复正常水平，目前随访患者，病情平稳，可见对于此类患者，长疗程激素治疗效果显著。
PBC合并SS及ITP比较少见，此患者病情严重，积极完善相关检查，及时激素治疗，避免病情进一步发展、甚至多器官出血，治疗效果显著。该病例可提高临床医生对此病的认识，对诊断及治疗具有指导意义。
原始出处：
陈庆灵，蒉乙文，仲瑞，等. 原发性胆汁性胆管炎合并干燥综合征及免疫性血小板减少症1例报告［J］. 临床肝胆病杂志, 2019, 35(7): 1599-1600.
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