McCune-Albright综合征伴甲状腺功能亢进1例
2019-07-17 陈启铭 孟箭 上海口腔医学
女，33岁，因“右颊部肿物5年余”入院。患者5年前发现右侧颊部肿物，无明显诱因，疼痛不明显，最近数月生长加速，约鸡蛋大小。自述上颌骨渐进性肿大20余年，一直未接受治疗。2008年曾因甲状腺功能亢进于当地医院行甲状腺部分切除术。患者家属诉其出生后数月大腿出现片状棕灰色斑块。患者足月产2胎，均存活。月经初潮年龄12岁，每次5d，周期30d。否认家族中有类似病史。
1.病例报告
女，33岁，因“右颊部肿物5年余”入院。患者5年前发现右侧颊部肿物，无明显诱因，疼痛不明显，最近数月生长加速，约鸡蛋大小。自述上颌骨渐进性肿大20余年，一直未接受治疗。2008年曾因甲状腺功能亢进于当地医院行甲状腺部分切除术。患者家属诉其出生后数月大腿出现片状棕灰色斑块。患者足月产2胎，均存活。月经初潮年龄12岁，每次5d，周期30d。否认家族中有类似病史。
检查：颜面部左右发育不对称，上、下颌骨，额部骨质明显膨隆（图1），鼻孔移位；右下颌角处可及一肿物，约5 cm×4 cm×4 cm大小，质硬，边界不清，活动度差，无触压痛。左下颌下淋巴结肿大，约2 cm×1 cm×1 cm大小，无压痛，活动度可。口内检查示：唇颊系带附着正常，恒牙列，咬合关系差，25、26、34、35、44、46缺失。上颌骨高分辨CT+三维成像、下颌骨高分辨CT+三维成像：颅骨面部骨广泛异常改变，两侧颌下区、颏下区多个肿大淋巴结（图2、3）；胸部正位片：脊柱侧弯，多发性肋骨骨纤维异常增殖症改变，右侧肩胛骨骨质欠均匀（图4）；甲状腺彩超：甲状腺左叶中等回声结节。
图1 正面像（A）及侧面像（B）显示双侧上颌骨、右侧下颌角膨隆
图2 上、下颌骨三维重建
图3 矢状位CT显示上、下颌骨，颅骨多发性骨质疏松区，囊腔形成
图4 胸部正位片显示脊柱侧弯，多发性肋骨骨纤维异常增殖症改变
血生化检查：三碘甲状腺原氨酸1.75ng/mL，甲状腺素14.56μg/dL，游离三碘甲状腺原氨酸8.96pmol/L，游离甲状腺素28.86pmol/L，甲状腺球蛋白164.70ng/ml，促甲状腺激素0.00μIU/mL，促甲状腺激素受体抗体<0.300U/L；血清碱性磷酸酶1444U/L，血清磷0.75mmol/L。甲状腺摄碘率检查：甲状腺摄碘功能正常。入院后拟行“右下颌骨肿物切除术”，术中同期取病变处骨组织送病理检查。因患者甲状腺功能异常，考虑全身麻醉风险高，且患者拒绝用药调控，与患者交流后，准予出院。出院后嘱患者长期随访观察，积极治疗甲状腺功能亢进。
2.结果
出院后随访，嘱患者定期复查骨病变进展状况，并密切观察甲状腺功能。患者出院后又因“甲状腺功能亢进10年”于内分泌科就诊，予以口服丙硫氧嘧啶处理。患者现病情稳定，正在随访观察中。
3.讨论
3.1病因
MAS综合征是由于体细胞内负责编码Gs蛋白α亚基（Gsα）的鸟嘌呤核苷酸结合蛋白（GNAS）基因突变所导致。GNAS基因位于20q13.3，其突变导致Gs蛋白α亚基的GTP酶活性降低，细胞内cAMP水平显著增加，根据受累组织的不同，可有牛奶咖啡斑、性早熟、骨纤维结构不良、甲状腺功能亢进及Cushing综合征等一系列表现。目前，多数学者认为，GNAS基因突变的位点位于8号外显子上第201位密码子，突变导致其所编码的精氨酸被组氨酸或半胱氨酸所置换，亦有极少数丝氨酸、亮氨酸或甘氨酸置换精氨酸的报道。Gsα基因突变发生于胚胎形成早期，是合子后出现的体细胞突变。突变细胞的分布和比例由突变发生在胚胎发育的某一具体时期决定，决定了该病临床表现的多样性。
3.2临床表现
经典的McCune-Albright综合征的特点包括：
①多骨性骨纤维异常增殖症，可累及全身多处，包括上、下颌骨，颅骨、肋骨、四肢长骨等。病变发展缓慢，症状及体征不明显，但严重病变可出现疼痛、畸形及病理性骨折，压迫呼吸道及消化道可出现鼻腔通气、吞咽功能受阻；病变累及颅底，出现脑神经受压症状，如视力下降甚至失明、失聪等；四肢骨发生病理性骨折可有疼痛、跛行和活动受限等。FD累及脊柱导致侧弯，压迫神经根或脊髓引起运动及感觉障碍、肢体瘫痪。最近也有学者报道McCune-Albright综合征伴牙源性角化囊肿及成釉细胞瘤，但是否为同一源性疾病，还是偶发性疾病，尚需进一步探讨和临床观察。
②牛奶咖啡色斑：多出现于患者出生后数月之内，颜色似牛奶与咖啡混合而成，故而得名。其边界不规则，见于臀部、颈部皱褶处，大多不越过中线。
③外周性性早熟：系性腺自主性功能亢进引起，属于外周性性早熟的一种常见类型。女性发病率远高于男性是MAS性早熟表现的一个显著特点，其典型症状有第二性征早发育，无痛性阴道出血，常伴有乳腺发育及骨骺提前闭合。男性性早熟极其罕见，表现为单侧或双侧巨睾症，伴有睾丸微结石形成。随着对MAS认识的深入，一些非典型的临床表现，如甲状腺功能亢进、生长激素分泌过量、低磷血症、胃肠道反流、心动过速、血小板功能异常、乳腺癌、睾丸癌、甲状旁腺机能亢进等亦被陆续报道。
本例FD累及上、下颌骨，肋骨等多骨，影像学表现典型；通过询问斑块部位、颜色等特点，高度怀疑为牛奶咖啡斑；患者亦有甲状腺功能亢进表现。与典型三联征患者相比，本例性早熟表现不明显，但合并显性甲状腺功能亢进，表现具有一定特殊性。
3.3.1骨纤维异常增殖症
FD的诊断除了依靠典型的临床表现外，影像学检查对于诊断和鉴别诊断亦有重要意义。一般首选X线片或CT检查，根据病灶骨纤维成分的多少，主要表现为3种类型：①以纤维成分为主，大片骨质疏松区或有囊腔形成。②化骨多而广泛，呈磨玻璃样伴囊状膨胀性改变，囊内散在条索状骨纹及致密斑点，皮质薄而完整，骨纹小时，髓腔闭塞如磨玻璃样改变。③丝瓜囊状改变，骨膨胀变粗，皮质变薄，骨小梁粗大、扭曲，似丝瓜囊状。ECT（静脉注射99mTc）也有很高的诊断价值，MAS的骨显像特点为多发骨病灶，病灶骨摄取99mTc-MDP明显增加，呈条索状或块状放射性浓聚。
组织病理学对于FD的确诊有决定性意义，镜下见疏松的细胞性纤维组织代替了正常骨组织，纤维组织背景下可见均匀分布、形态不一的编织状骨小梁。骨小梁排列紊乱，形态似字母状，缺乏成排的成骨细胞。骨小梁之间的胶原纤维疏松，呈漩涡状。
3.3.2牛奶咖啡斑
牛奶咖啡斑并非MAS所特有，亦可见于神经纤维瘤病和Jaffe-Campanacci综合征等，故需要加以鉴别。MAS的牛奶咖啡斑边缘锐利，呈锯齿状、大片状，不对称性分布。而神经纤维瘤病的皮损表面光滑，边缘不锐，可分布于身体一侧或双侧，同时骨病损多在胫骨、腓骨，通常形成假关节。颅骨几乎不受累。Jaffe-Campanacci综合征皮损分布无规律性，骨病损特点是长骨多发性非骨化性纤维瘤，而非FD。对于诊断困难的病例，骨病理活检可以完全鉴别。
3.3.3性早熟等内分泌紊乱
通过第二性征提前发育、阴道出血等表现，不难诊断MAS性早熟，但需注意与下丘脑-垂体-性腺（HPG）轴的过度激活所致的中枢性性早熟所鉴别。后者也可表现为第二性征出现早，但其多为进行性，直至生殖系统发育成熟。垂体兴奋试验阴性也有助于排除中枢性性早熟。通过测定TSH及T3、T4水平，有助于临床诊断甲状腺功能亢进，必要时甲状腺彩超也可协助诊断。其余内分泌腺功能紊乱，如生长激素分泌过量、Cushing综合征、甲状旁腺机能亢进等，根据临床表现，结合血清激素检查结果，也可做出诊断。
根据MAS经典的三联征，临床诊断并不困难。但Lumbroso等报道，MAS典型的三联征仅占24%，二联征占33%，一种表现占40%，加上本病发病率仅为1/10万~1/100万，故临床漏诊和误诊率较高。另外，通过超声引导下穿刺卵泡滤泡得到的囊内液、异常骨组织或咖啡斑处的皮肤组织等病灶处取材，提取DNA进行突变检测，可确定Gsα基因突变，进行基因诊断。
3.4治疗
MAS的治疗以对症治疗为主，不仅要治疗多骨性骨病损，还需要对骨外病变进行处理：
①发生在颅颌面部的FD，视病损范围，可行长期随访观察、骨病损切除及自体骨、异体骨、人工骨植骨修复治疗等。发生于四肢长骨的FD，易发生病理性骨折，除切开复位内固定外，不负重的功能训练亦有必要。值得强调的是，对于骨纤维异常增殖症患者，忌行放射治疗，否则会加重病变恶变为肉瘤的风险。双磷酸盐类药物，如帕米磷酸二钠，可使患者疼痛减轻、骨折发生率降低、病变部位骨皮质增厚。FD患者，特别是病变范围广合并多骨性病变者，可起到一定的治疗作用。其主要不良反应包括轻度恶心、胸闷、胸痛、头晕、乏力及肝肾功能改变等。也有学者报道，MAS患者较单纯骨纤维异常增殖症患者的骨组织负荷更重，表现为血清碱性磷酸酶（ALP）及FGF-23浓度更高，因而MAS患者对双磷酸盐类药物的治疗反应要差于单纯骨纤维异常增殖症患者。
②外周性性早熟的治疗，主要是通过药物治疗抑制性功能发育。常见的药物包括：选择性雌激素受体调节剂（他莫昔芬）、芳香化酶抑制剂（酮康唑等）以及高效孕激素（醋酸甲羟孕酮）。
③牛奶咖啡斑：无明显不适者，不需要处理。
④其他各种内分泌异常：需针对相应的临床表现做对症处理。如本例合并甲状腺功能亢进的患者，需定期监测甲状腺功能，避免发生甲状腺危象，必要时口服丙硫氧嘧啶及碘化钾等对症处理。
原始出处：
陈启铭,孟箭.McCune-Albright综合征伴甲状腺功能亢进1例报告及文献复习[J].上海口腔医学,2018,27(04):445-448.
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