Lancet Oncol：雷莫芦单抗Ⅲ期REACH-2研究获成功，AFP升高的晚期肝细胞癌患者生存期显著改善
2019-02-12 Linda 肿瘤资讯
AFP数值高的肝细胞癌患者预后差。在先前的REACH研究中，一线治疗用过索拉非尼的晚期肝细胞癌患者，使用雷莫芦单抗与安慰剂相比，未能改善意向性治疗人群的总生存期，但在基线AFP≥400 ng/ml的患者亚组中，总生存期获得了显著改善。REACH-2研究纳入AFP≥400 ng/ml且既往仅接受过一线索拉非尼治疗的晚期肝细胞癌患者，评估雷莫芦单抗对于这部分患者的疗效和安全性。
AFP数值高的肝细胞癌患者预后差。在先前的REACH研究中，一线治疗用过索拉非尼的晚期肝细胞癌患者，使用雷莫芦单抗与安慰剂相比，未能改善意向性治疗人群的总生存期，但在基线AFP≥400 ng/ml的患者亚组中，总生存期获得了显著改善。REACH-2研究纳入AFP≥400 ng/ml且既往仅接受过一线索拉非尼治疗的晚期肝细胞癌患者，评估雷莫芦单抗对于这部分患者的疗效和安全性。
研究背景
肝细胞癌是最常见的原发性肝癌，许多因素都会影响肝细胞癌患者的预后，包括分期、体力状态、基础肝病的严重程度、组织病理以及AFP水平。索拉非尼是第一个证明能改善肝癌患者中位总生存期的一线药物，继索拉非尼获批肝癌适应证之后，另有3个口服的多激酶抑制剂在Ⅲ期临床研究中显示有临床获益，分别是一线仑伐替尼、二线瑞戈非尼和卡博替尼。AFP升高的晚期肝细胞癌患者预后很差。VEGF和VEGFR2介导的信号传导在血管生成和肿瘤生长中具有重要作用。而AFP水平升高与肝细胞癌VEGFR表达和血管生成增加有关。索拉非尼治疗之后，大约有一半的患者AFP≥400 ng/ml，亟需有效治疗用于这类患者。雷莫芦单抗是人IgG1单克隆抗体，能够抑制VEGFR2配体的活化，在先前的晚期肝细胞癌一线治疗的Ⅱ期研究中显示出抗肿瘤活性。先前的全球性随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期REACH研究，入组565例一线治疗用过索拉非尼的晚期肝细胞癌患者，雷莫芦单抗单药与安慰剂相比，未能显著改善意向性治疗人群的总生存期，但在基线AFP≥400 ng/ml的患者亚组中，总生存期获得了显著改善（7.8个月vs 4.2个月；HR=0.674，P=0.006）。REACH-2研究旨在评估雷莫芦单抗用于AFP≥400 ng/ml的晚期肝细胞癌患者的疗效和安全性。
研究方法
REACH-2是一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究，在20个国家的92家医院、诊所和医学中心进行。入组标准包括：≥18岁；组织学或细胞学确诊为肝细胞癌；如无组织学诊断结果，则具有肝硬化和肝细胞癌的经典影像学特征亦可；巴塞罗那临床肝癌分期B或C期；Child-Pugh A级；东部肿瘤协作组（ECOG）体力状态评分0或1分；AFP≥400 ng/ml；先前只接受过索拉非尼治疗。
入组患者按2∶1随机给予雷莫芦单抗8 mg/kg每2周1次，或安慰剂，治疗至疾病进展、出现不可接受的毒性反应或撤回知情同意书。所有患者都接受最佳支持治疗。主要研究终点为总生存期。次要研究终点包括无进展生存、获得客观缓解的患者比例、至影像学确诊的进展时间、安全性、至癌症治疗功能评价系统之肝胆量表8（FHSI-8）评分恶化的时间、至ECOG体力状态评分恶化的时间。疗效分析在意向性治疗人群中进行，安全性分析在所有接受了至少一次研究药物治疗的患者中进行。
研究按以下因素分层进行亚组分析：性别，年龄（＜65岁vs ≥65岁），种族（亚洲vs白种人vs其他），地理区域（区域1 vs 区域2 vs区域3），肝细胞癌的原因（乙型肝炎病毒vs丙型肝炎病毒vs其他），存在肝外转移（是vs否），存在大血管侵犯（是vs否），BCLC评分（B vs C），基线ECOG（0 vs 1），既往接受过局部区域治疗（是vs否），停用索拉非尼的原因（疾病进展vs不耐受）。
由于REACH和REACH-2都是全球性研究，且治疗方案相同，入组标准和研究方案也相似，因此研究者将REACH和REACH-2研究中AFP≥400 ng/ml的患者数据进行汇总分析，以获得更大的患者人群，提供更强的统计效力。
结果
2015年7月26日至2017年8月30日，共292例患者随机分组，雷莫芦单抗组197例，安慰剂组95例。中位随访7.6个月时，雷莫芦单抗组的中位总生存期显著长于安慰剂组，分别为8.5个月 vs 7.3个月（HR= 0.710，P=0.0199；图1）。亚组分析显示，除了女性患者群（雷莫芦单抗组43例，安慰剂组16例）外，其他所有亚组的总生存结果都以雷莫芦单抗组更优。
图1. Kaplan-Meier总生存曲线
无进展生存结果雷莫芦单抗组亦显著优于安慰剂组，分别为2.8个月 vs 1.6个月（HR=0.452，P＜0.001；图2）。亚组分析显示，所有亚组的无进展生存结果都以雷莫芦单抗组更优。
图2. Kaplan-Meier无进展生存曲线
中位至影像学进展时间两组分别为3.0个月和1.6个月（HR=0.427，P＜0.0001）。达到客观缓解的患者比例分别为9/197和1/95，无显著差异（5% vs 1%，P=0.1697），但雷莫芦单抗组获得疾病控制（客观缓解+疾病稳定）的患者比例显著更高（59.9% vs 38.9%，P=0.0006）。中位至FHSI-8评分恶化的时间分别为3.7个月和2.8个月，差异无显著性（HR=0.799，P=0.238），中位至ECOG体力状态评分恶化时间亦无显著差异（HR=1.082，P=0.77）。
任一组中发生率≥5%的≥3级治疗相关不良事件包括高血压（13% vs 5%）、低钠血症（6% vs 0）和天冬氨酸转氨酶升高（3% vs 5%）。任一级别和原因的严重不良事件在雷莫芦单抗组为68例（35%），安慰剂组为28例（29%）。雷莫芦单抗组有3例患者死于治疗相关不良事件，其中1例为急性肾损伤，1例肝肾综合征，1例肾衰竭。
将REACH和REACH-2研究中AFP≥400 ng/ml的患者数据进行汇总分析，共包含542例患者，·雷莫芦单抗组316例，安慰剂组226例。结果显示雷莫芦单抗组的中位总生存期较安慰剂组显著延长（8.1个月vs 5.0个月，HR=0.694，P=0.0002；图3 ）。
图3. REACH与REACH-2研究汇总的总生存结果
研究结论
REACH-2研究达到了主要终点，在一线接受过索拉非尼治疗且AFP≥400 ng/ml的晚期肝细胞癌患者中，雷莫芦单抗较安慰剂显著延长总生存期1.2个月，REACH和REACH-2汇总分析中0.694的总生存HR值与其他Ⅲ期研究所报道的相似，如卡博替尼vs安慰剂的总生存HR=0.76，瑞戈非尼vs安慰剂为0.63。次要终点如无进展生存、至进展时间、获得疾病控制的患者比例均以雷莫芦单抗组结果更优。雷莫芦单抗耐受性好，毒性可控。REACH-2是第一个在基于分子生物标志物筛选的肝细胞癌患者人群中获得阳性结果的Ⅲ期临床研究，为基线AFP升高的患者带来了新选择。
原始出处：
Andrew X Zhu, et al. Ramucirumab after sorafenib in patients with advanced hepatocellular carcinoma and increased α-fetoprotein concentrations (REACH-2): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol, Feb 2019.
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