盘点：前列腺研究进展盘点
2020-01-26 AlexYang MedSci原创
前列腺是男性生殖器附属腺中最大的实质性器官。由前列腺组织和肌组织构成。前列腺炎是指由多种复杂原因引起的，以尿道刺激症状和慢性盆腔疼痛为主要临床表现的前列腺疾病。前列腺炎是泌尿外科的常见病，在泌尿外科50岁以下男性患者中占首位。前列腺癌是指发生在前列腺的上皮性恶性肿瘤。2004年WHO《泌尿系统及男性生殖器官肿瘤病理学和遗传学》中前列腺癌病理类型上包括腺癌（腺泡腺癌）、导管腺癌、尿路上皮癌、
前列腺是男性生殖器附属腺中最大的实质性器官。由前列腺组织和肌组织构成。前列腺炎是指由多种复杂原因引起的，以尿道刺激症状和慢性盆腔疼痛为主要临床表现的前列腺疾病。前列腺炎是泌尿外科的常见病，在泌尿外科50岁以下男性患者中占首位。前列腺癌是指发生在前列腺的上皮性恶性肿瘤。2004年WHO《泌尿系统及男性生殖器官肿瘤病理学和遗传学》中前列腺癌病理类型上包括腺癌（腺泡腺癌）、导管腺癌、尿路上皮癌、鳞状细胞癌、腺鳞癌。其中前列腺腺癌占95%以上，因此，通常我们所说的前列腺癌就是指前列腺腺癌。梅斯医学小编整理了近期前列腺疾病的研究进展，与大家一起分享学习！
最近，有研究人员发现，LRIG1在PCa中过表达，但是该基因的表达与患者的生存有关系。功能研究阐释了LRIG1在AR+和AR-异种种植模型中强烈的肿瘤抑制功能，并且LRIG1的转基因表达在Hi-Myc和TRAMP模型中更能够抑制肿瘤的发展。另外，LRIG1也能够抑制去势抵抗性PCa，并在预建立的肿瘤模型中具有治疗效果。研究人员进一步的阐释了AR能够直接通过结合到LRIG1的一些AR结合位点来反式激活LRIG1；LRIG1能够以一个细胞类型依赖的方式抑制ERBB的表达，并抑制ERBB2驱使的肿瘤生长。
最后，研究人员指出，他们的研究表明了LRIG1代表了一个多效性的雄激素受体调控反馈肿瘤抑制因子，能够限制来源于AR、Myc、ERBBs和其他肿瘤驱使因子的致瘤信号。
播散性肿瘤细胞（DTCs）在远距离转移位点变成明显的转移性疾病之前会经历一个休眠状态。在前列腺癌中，骨转移可在前列腺切除术几年后发生，表明了骨组织也许提供了诱导休眠的因子。
最近，有研究人员为了查找到这些因子，他们从颅骨中制备了条件培养基(CM)。通过活细胞成像技术，研究人员发现Calvarial-CM处理能够增加C4-2B4 PCa细胞的细胞静息。Calvarial-CM的质谱分析鉴定了132种分泌因子。蛋白免疫印迹和ELISA分析确认了一些因子的存在，包括了DKK3、BMP1、新生素和血管素。总颅骨与分离成骨细胞的qRT-PCR分析表明了DKK3、BMP1、新生素和血管素是主要是由成骨细胞表达，而MIA、LECT1、NGAL和PEDF则由其他颅骨细胞表达。重组的人类DKK3、BMP、血管素、新生素、MIA和NGAL处理能够增加C4-2b和C4-2B4 PCa细胞的细胞静息。同时，DKK3、血管素和新生素而非BMP1，能够通过激活p38MAPK信号途径来增加休眠。一致的是，DKK3、血管素和新生素不能诱导表达显性阴性p38αMAPK且BMP1仍旧有活性细胞的休眠，表明了BMP1通过另一个信号途径起作用。
最后，研究人员指出，骨分泌多重休眠诱导因子，这些因子能够通过远距离信号途径能够来诱导DTC休眠。
雄激素阻断治疗（ADT）是手术治疗失败或者放疗失败前列腺癌（PCa）患者的标准治疗方法。虽然刚开始治疗时很有效，但是总是复发成为一种更加具有侵入性的去势抵抗性前列腺癌（CRPC）。之前的研究阐释了染色质修饰酶在转变为CRPC时具有关键的作用。然而，潜在的药理学靶标鉴定的很少。
最近，有研究人员进行了染色质修饰酶shRNA筛选，这些染色质修饰酶之前报道参与了细胞的分化作用。研究人员发现改变组蛋白甲基化和去甲基化的平衡能够影响生长和增殖。在所有测试的基因中，KDM3B是一个组蛋白H3K9去甲基化酶，并发现具有最强烈的抗增殖作用。这些结果在KDM3B的CRISPR/Cas9敲除中获得表型复制。当在PCa细胞系中测试时，增殖的减少特异性的存在于不依赖雄激素的细胞中。遗传互补试验表明了只有具有酶活性的KDM3B能够恢复表型。另外，尽管细胞增殖在不依赖雄激素的细胞中减少，而细胞周期分布在KDM3B敲除时却没有发生改变。全转录组分析阐释了KDM3B敲除后基因表达的变化情况，包括了代谢酶表达的下调，如ARG2和RHD11。KDM3B代谢组学分析表明了一些关键氨基酸的减少。
最后，研究人员指出，他们的研究首次阐释了CRPC增殖对KDM3B的特异性和依赖性。
最近，有研究人员提供了一个基于前列腺癌可利用生物标记的推荐指南，旨在改变积极监测患者的选择、临床显著疾病的鉴定、前列腺切除术后辅助治疗与挽救性放疗的选择、以及解决一些新出现的问题，比如组织生物标志物与核磁共振成像的相对值情况。
研究人员共鉴定了555个相关的研究，选择了其中的77个加上专家小组选择的32个额外的参考。研究发现，很少的生物标记在多个群体中具有有效的测试结果，并且这些测试中只有5个目前已经商业化：Oncotype Dx Prostate、Prolaris、Decipher、Decipher PORTOS，和ProMark。尽管生物标记具有不同程度价值和鉴定情况，多重生物标记能够改善风险分层，并且可以考虑为选择的男性改善治疗决定。目前，当这些标记整合到临床决定中时，仍旧缺乏前瞻性的研究来评估患者短期和长期的结果。
最后，研究人员建议，基于组织的分子生物标记加入到标准临床参数中可能能够改善风险分层，但是专家组只在这些标记与常规临床因素作为一个整体考虑且可能影响临床决定时才会认可使用。另外，这些试验并不推荐进行常规使用，因为还未进行前瞻性测试或者能够改善长期结果、生活质量、治疗需要或者生存。
剂量升级的放疗（RT）和雄激素阻断治疗（ADT）是局部前列腺癌（LPCa）的一种标准的治疗方法。而这些疗法的最优顺序仍旧不清楚。最近，有研究人员在III期试验中比较了新辅助治疗与同时进行ADT治疗在结合剂量升级的前列腺RT（PRT）时的治疗效果情况。
研究包括了432名患者，并随机分配到新辅助治疗组（n=215）或者同时治疗组（n=217）。研究发现，在第10年，生化无复发生存率（bRFS）在2个小组中分别为80.5%和87.4%。10年的总生存（OS）分别为76.4%和73.7%。2个小组之间的bRFS（p=0.10）和OS（p=0.70）没有显著的差异。与新辅助治疗组相比，共同治疗组的bRFS风险比为0.66 (95% CI， 0.41到 1.07)，OS为0.94 (95% CI， 0.68到1.30)。另外，研究人员在晚期RT相关≥3级GI（2.5% vs. 3.9%）或者泌尿生殖系毒性（2.9% vs. 2.9%）3年发生率上没有发现显著的差异。
最后，研究人员指出，2个治疗组中的bRFS没有显著的差异。相似地，OS或者晚期RT相关毒性也没有差异。基于这些结果，研究人员指出，剂量升级PRT治疗结合新辅助治疗或者共同起始短期ADT治疗是LPCa治疗的合理治疗标准。
良性前列腺增生（BPH）是老年人中最常见的泌尿系统疾病之一。Pao提取物是一种中草药制剂，来源于亚马逊热带雨林树木Pao Pereira（夹竹桃科）的树皮，该提取物被报道能够抑制前列腺癌细胞的增生。
最近，有研究人员调查了Pao Pereira提取物在一个睾酮诱导的BPH小鼠模型中的治疗作用情况。研究发现，与注射睾酮溶剂的sham组相比，睾酮的注射能够诱导前列腺增大。BPH/Pao组与BPH/非那雄胺组相比，前列腺重量减少。明显的是，与对照相比，Pao治疗并不显著的减少体重和小鼠精子数量。更多的是，Pao提取物治疗能够减少前列腺腺体的增殖指数和睾酮诱导的AR的表达水平以及雄激素相关的蛋白，比如SRD5A1和PSA。更多的是，Pao提取物和它的活性组分flavopereirine能够对人类前列腺上皮RWPE-1细胞产生细胞毒性，并且是剂量和时间依赖的方式，且伴随G2/M阻滞。一致的是，Pao提取物和flavopereirine能够抑制SRD5A1、AR和PSA的表达水平。
最后，研究人员指出，他们的数据阐释了Pao提取物能够通过抑制AR活性和表达来抑制睾酮诱导的BPH发展，表明了Pao提取物可能是BPH的一种有希望和相对安全的药物。
α放射和β放射骨靶向放射性同位素（RIs）已经开发用于治疗具有去势抵抗性前列腺癌（CRPC）的男性。到目前为止，只有1个阶段3试验阐释了α放射RI 镭223（223Ra）与标准治疗比较下的总生存（OS）情况，而α放射和β放射RIs的比较还没有报道。最近，有研究人员评估了骨靶向RIs治疗的CRPC骨转移患者的OS情况，并比较了α放射RIs和β放射RIs治疗效果。
研究发现，基于包含2081名患者的6个随机临床试验表明，与不使用RI相比，RI的使用与OS显著相关（HR， 0.86； 95% CI， 0.77-0.95； P=0.004），并且存在高度的遗传异质性（χ25=24.46； P<0.001； I2=80%），但是上述相关性在RE模型中消失（HR， 0.80； 95% CI， 0.61-1.06； P=0.12； τ2=0.08）。遗传的异质性可以由RI的类型和包含275名患者的2个离群试验来解释；OS益处在α放射RI 223Ra中显著更高（HR， 0.70； 95% CI， 0.58-0.83），但是在β放射RI 锶89中不显著（HR， 0.96； 95% CI， 0.84-1.10）（P=0.004）。将离群试验排除后，使用FE模型时总的HR为0.82（95% CI， 0.73-0.92； P<0.001），使用RE模型时HR为0.80（95% CI， 0.65-0.99； P=0.04； τ2=0.02）（试验异质性：χ23=6.51； P=0.09； I2=54%）。无症状性骨骼事件（SSE）生存的HR在FE模型中为0.81（95% CI， 0.69-0.93； P=0.004），在RE模型中为0.76（95% CI， 0.58-1.01； P=0.06； τ2=0.04）（试验异质性：χ23=6.71； P=0.08； I2=55%）。另外，与不使用RI相比，使用RI造成更多的血液毒性作用（OR， 1.48； 95% CI， 1.17-1.88； P=0.001）。
最后，研究人员指出，在转移性CRPC中，骨靶向α放射RIs能够显著的改善OS和无SSE生存，而β放射RIs不能产生上述效果。考虑到试验间的异质性，这些结果的普适性还需要谨慎对待。
前列腺导管型恶性肿瘤（DAC）的组织学标准和选择性生物标记相对与腺泡型恶性肿瘤（AAC）来讲几乎还是未知。之前的研究表明了Hox13遗传变异与前列腺癌的致瘤过程相关。
最近，有研究人员调查了HoxB13在前列腺癌中的临床病理特征，并比较了前列腺DAC和AAC的临床病理情况。研究人员通过涂片观察，鉴定了相当于格林森等级3和5的DAC表型编译。研究人员分别在训练集中鉴定了46.5%的案例（46/99）具有HoxB13的高表达，而在测试集中有39.2%的案例（31/79）具有HoxB13的高表达。在训练集中，HoxB13的高表达与DAC（p<0.001），更高的格林森评分（p<0.001）和晚期病理T阶段（p=0.010）具有显著的关系。在测试集中，HoxB13的高表达与DAC（p<0.001），更高的格林森评分（p=0.001），晚期病理T阶段（p<0.001）和生化复发（BCR；p<0.001）具有显著的联系。
最后，研究人员指出，他们的发现表明了HoxB13可能可以作为DAC检测的诊断标记，并且可作为BCR的预后标记。
良性前列腺增生（BPH）的病理生理机制仍旧不清楚。最近，有研究人员利用小鼠模型聚焦了BHP生长过程中的补体激活过程。
研究人员从进行了小鼠泌尿生殖窦植入术的小鼠中获取了BPH组织，并通过实时定量RT-PCR、蛋白免疫印迹和免疫组化技术（IHC）分析了小鼠和人类BPH组织中C1q、C3、甘露糖结合凝集素(MBL)、因子B (FB)和C5b-9的局部表达和累积水平，还利用ELISA和IHC分别分析了血清IgG水平和组织定位。研究发现，与正常组织相比，C1q、C3、MBL、FB和C5b-9高度集中在小鼠BPH组织中。与之不同，与人类正常组织相比，C3、FB和C5b-9，但不包括C1q和MBL，在人类BPH组织中高度富集。研究人员发现了小鼠BPH组织中IgGd的分散定位。另外，热激蛋白90、膜联单白、α-平滑肌肌动蛋白和β-肌动蛋白是BHP模型中IgG自身抗体识别靶标。
最后，研究人员指出，他们的结果表明了BHP生长过程中补体的激活很可能通过自身抗体经典的激活途径来激发。
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