默克Keytruda存在的重要安全问题和美国临床处理办法
2019-12-03 不详 MedSci原创m
免疫介导的肺炎KEYTRUDA可引起免疫介导的肺炎，包括致命的病例。接受KEYTRUDA治疗的各种癌症患者中有3.4％（94/2799）发生肺炎，包括1级（0.8％），2级（1.3％），3级（0.9％），4级（0.3％）和5级（0.1％）。监测患者的肺炎体征和症状。通过影像学检查评估可疑的肺炎。对于2级或以上的肺炎，应服用皮质类固醇。2级停用KEYTRUDA；对于3级或4级或复发的2级肺炎，永久停
免疫介导的肺炎
KEYTRUDA可引起免疫介导的肺炎，包括致命的病例。接受KEYTRUDA治疗的各种癌症患者中有3.4％（94/2799）发生肺炎，包括1级（0.8％），2级（1.3％），3级（0.9％），4级（0.3％）和5级（0.1％）。
监测患者的肺炎体征和症状。通过影像学检查评估可疑的肺炎。对于2级或以上的肺炎，应服用皮质类固醇。2级停用KEYTRUDA；对于3级或4级或复发的2级肺炎，永久停用KEYTRUDA。
免疫介导的结肠炎
KEYTRUDA可引起免疫介导的结肠炎。在接受KEYTRUDA治疗的患者中，有1.7％（48/2799）患结肠炎，包括2级（0.4％），3级（1.1％）和4级（<0.1％）。
监视患者结肠炎的体征和症状。对于2级或更严重的结肠炎，应服用皮质类固醇。2级或3级停用KEYTRUDA；对于4级结肠炎，永久终止KEYTRUDA治疗。
免疫介导的肝炎（KEYTRUDA）和肝毒性（KEYTRUDA与阿昔替尼联用）
免疫介导的肝炎
KEYTRUDA可以引起免疫介导的肝炎。接受KEYTRUDA治疗的患者中有0.7％（19/2799）发生肝炎，包括2级（0.1％），3级（0.4％）和4级（<0.1％）。
监测患者肝功能的变化。对于2级或更高级别的肝炎，应服用皮质类固醇，并根据肝酶升高的严重程度，考虑停用KEYTRUDA。
与阿昔替尼联用的肝毒性
与单独使用KEYTRUDA相比，KEYTRUDA与阿昔替尼联合可引起肝毒性，其3级和4级肝炎中ALT和AST升高的频率更高。结合使用KEYTRUDA和阿昔替尼，3级和4级的ALT升高（20％），AST升高（13％）。
在开始治疗之前以及在整个治疗过程中定期监测肝酶。与药物作为单一药物给药相比，应考虑更频繁地监测肝酶。对于升高的肝酶，中断KEYTRUDA和阿昔替尼，并考虑根据需要服用皮质类固醇。
免疫介导的内分泌病变
KEYTRUDA可能导致垂体炎，甲状腺疾病和1型糖尿病。垂体炎发生在0.6％（17/2799）的患者中，包括2级（0.2％），3级（0.3％）和4级（<0.1％）。甲状腺功能减退症发生在8.5％（237/2799）的患者中，包括2级（6.2％）和3级（0.1％）。
监测患者的垂体功能减退（包括垂体功能低下和肾上腺功能不全），甲状腺功能（在治疗之前和治疗期间）和高血糖的体征和症状。对于垂体炎，根据临床需要使用皮质类固醇和激素替代。对于2级，停用KEYTRUDA，对于3或4级，扣减或中止。用激素替代治疗甲状腺功能减退，并酌情用亚硫酰胺和β受体阻滞剂治疗甲状腺功能亢进。对于3级或4级甲亢，停用或停用KEYTRUDA。对于严重的高血糖患者，应使用胰岛素治疗1型糖尿病，并停用KEYTRUDA和应用降糖药。
免疫介导的肾炎和肾功能不全
KEYTRUDA可引起免疫介导的肾炎。接受KEYTRUDA治疗的患者中有0.3％（9/2799）发生肾炎，包括2级（0.1％），3级（0.1％）和4级（<0.1％）肾炎。接受KEYTRUDA联合培美曲塞和铂类化疗的患者中，1.7％（7/405）的患者发生肾炎。
监视患者的肾功能变化。对于2级或以上的肾炎，应服用皮质类固醇。2级停用KEYTRUDA；3或4级肾炎永久终止。
免疫介导的皮肤反应
可能发生免疫介导的皮疹，包括史蒂文斯-约翰逊综合症（SJS），中毒性表皮坏死溶解症（TEN），剥脱性皮炎和大疱性类天疱疮。
监测患者是否有严重的皮肤反应，并根据不良反应的严重程度，停用或永久停用KEYTRUDA并使用皮质类固醇。对于SJS或TEN的体征或症状，停用KEYTRUDA，同时患者接受专门护理以进行评估和治疗。如果确认了SJS或TEN，永久停用KEYTRUDA。
其他免疫介导的不良反应
免疫介导的不良反应可能是严重致命的，可能发生在接受KEYTRUDA治疗的患者的任何器官系统或组织中，也可能在治疗中断后发生。对于怀疑的免疫介导的不良反应，请确保进行充分的评估以确认病因或排除其他原因。根据不良反应的严重程度，停用KEYTRUDA并使用皮质类固醇。改善至1级或更低后，开始逐渐降低皮质类固醇激素水平，并持续至少1个月的时间逐渐减少。根据临床研究的有限数据，对于不能通过使用皮质类固醇控制免疫相关不良反应的患者，可以考虑给予其他全身性免疫抑制剂。糖皮质激素减量后不良反应保持在1级或以下时，恢复KEYTRUDA。
输注相关反应
KEYTRUDA可引起严重或威胁生命的输液相关反应，包括超敏反应和过敏反应，据报道有0.2％（6/2799）的患者。
监视患者输液相关反应的体征和症状。对于3级或4级反应，请停止输液并永久停用KEYTRUDA。
异基因造血干细胞移植（HSCT）的并发症
KEYTRUDA治疗后接受异基因HSCT的患者发生了免疫介导的并发症，包括致命事件。在KEYTRUDA术后进行同种异体HSCT的23例cHL患者中，有6名（26％）患上了移植物抗宿主病（GVHD）（1例死亡），2例（9％）患了严重的肝静脉阻塞性疾病（VOD）降低强度调节（1个致命案例）。异基因HSCT后致命的超急性GVHD病例也有报道。
密切关注患者，以获取移植相关并发症的早期证据，例如超急性移植物抗宿主病（GVHD），3至4级急性GVHD，需要类固醇治疗的发热综合症，肝静脉闭塞性疾病（VOD）以及其他免疫介导的不良反应。
多发性骨髓瘤患者死亡率增加
在多发性骨髓瘤患者的试验中，向沙利度胺类似物联合地塞米松中添加KEYTRUDA会增加死亡率。
不建议在对照试验之外使用PD-1或PD-L1阻断抗体以这种组合治疗这些患者。
胚胎胎儿毒性
根据其作用机理，KEYTRUDA对孕妇服用可引起胎儿伤害。
建议妇女注意这种潜在风险。对于具有生殖能力的女性，在开始使用KEYTRUDA之前应先验证其怀孕状态，并建议她们在治疗期间和最后一次用药后的4个月内使用有效的避孕方法。
哺乳期
由于母乳喂养的儿童可能会出现严重的不良反应，因此建议妇女在治疗期间以及最终剂量后的四个月内不要母乳喂养。
儿科用
小儿患者的经验有限。与65岁以下的成年人相比，小儿患者发生的不良反应发生率更高（差异≥15％），表现为疲劳（45％），呕吐（38％），腹痛（28％），转氨酶升高（28 ％）和低钠血症（18％）。
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