Drugs in R&D：这不是你以为的溃疡性结肠炎（UC），细数大家对UC的误解
2019-03-19 罗和生 消化界
溃疡性结肠炎（UC）是一种疾病负担较重的慢性炎症性肠病（IBD）。据报道，全球UC的患病率在2.42~298.5/100 000之间，其中北美和北欧报告的发病率最高。尽管发达国家UC的发病率较发展中国家更高，但全球整体的发病率呈上升趋势，特别是之前发病率较低的地区，包括亚洲和南美洲。
溃疡性结肠炎（UC）是一种疾病负担较重的慢性炎症性肠病（IBD）。据报道，全球UC的患病率在2.42~298.5/100 000之间，其中北美和北欧报告的发病率最高。尽管发达国家UC的发病率较发展中国家更高，但全球整体的发病率呈上升趋势，特别是之前发病率较低的地区，包括亚洲和南美洲。
但是临床对于UC的认识仍然存在一些盲区，甚至是误区，因此也就严重影响了UC患者的管理。近日，荷兰和英国的消化及免疫学专家联合发表了一篇综述，详细总结并解读了目前UC认识中存在的误区。让我们一起学习一下，看看你在临床工作中是否也有类似的情况。
误区一：
CD和UC是完全不同的疾病
作为IBD最常见的类型，UC和克罗恩病（CD）通常被认为是不同的疾病，且分型对于优化临床治疗至关重要。准确分型对于明确疾病预后、给予恰当的患者咨询以及决定最适合的治疗方式有潜在的益处。UC和CD的分类通常基于内镜下表现、位置和分布以及组织病理学检查，同时建议将炎症、基因以及血清学标志物与结肠镜结合起来进行鉴别。另外，腹部超声和磁共振小肠造影同样可用来鉴别诊断IBD。但是，基于病变分布及位置和组织病理学的分类标准会出现例外情况，而UC和CD之间的遗传变异则有重叠的情况，因此将IBD分为UC和CD过于简单且缺乏准确性。
UC诊断中，一些特殊情况需特别注意：
1. UC中的不连续病变（包括盲肠斑和直肠赦免征）；
2. CD患者行切除术时，可能会发现典型的UC组织学特征，反之亦然；
3. 核周型-抗中性粒细胞胞质抗体（p-ANCA）是公认的UC标志物，但该标志物对个体诊断的价值有限；
4. UC患者接受直肠切除术和回肠储袋肛管吻合术（IPAA）的患者后续有可能会发展成CD，但是患者究竟是因为术后发展成CD的，还是初始诊断就有误或是UC和CD之间有重叠无法明确；
5. 新的研究表明，肠道通透性标志物连蛋白（zonulin）在UC和CD之间无差异；
6. 研究发现，UC和CD患者的结肠黏膜钳夹活检标本中的基因表达非常相似，两种疾病的遗传易感性存在广泛的重叠。
误区二：
远端UC的症状较广泛UC轻
按照蒙特利尔分型，UC被分为溃疡性直肠炎、左半结肠/远端UC和广泛UC/全结肠炎，其严重程度分为临床缓解、轻度、中度、重度。UC临床试验中，约60%的患者为难治性左侧/远端UC，而在初诊为远端UC的患者中约20%将随着时间的推移进展为更广泛的疾病，疾病程度可能发生变化，并且局部UC可能比广泛UC的临床效果更差，这一结果使人不禁质疑利用疾病程度对UC进行分类的有用性。
通常认为远端UC不如广泛UC严重，因此有些治疗方法可能不会选择。 但就症状水平而言，远端UC患者可能具有与广泛UC患者相同甚至更多的负担症状和更低的健康相关生命质量（HRQoL）评分，因为排便紧迫感、里急后重和失禁等负担最重的症状与直肠炎症有关。除紧迫性和里急后重之外，一部分直肠炎或左侧结肠炎的患者患有矛盾性便秘，而腹痛和便血在全结肠炎中更为突出。总之，远端UC并不比广泛UC症状更轻。
误区三：
高于CD
据报道，IBD患者患结直肠癌（CRC）的风险增加，在诊断后8~10年内每年增加0.5%~1.0%。对于左侧和广泛UC患者，建议使用结肠镜进行监测，以早期发现CRC。随着时间的推移，UC患者中CRC的发病率在60年来出现了下降，可能归功于改进的结肠切除术和有效的监督，也有可能是使用能控制炎症的方法，如生物制剂。然而，与最近的研究相比，由于使用老龄化队列和转诊人群，过去的研究可能会过高估计UC患者患CRC的风险程度。最新的数据表明CD与UC患CRC的风险相似。
误区四:
UC患者可以接受糖皮质激素
维持治疗
目前，UC长期维持缓解的治疗方案有限。氨基水杨酸制剂是治疗UC的有效药物，在CD中没有证实该临床效应。尽管糖皮质激素是中重度UC的一线治疗选择，但目前无糖皮质激素缓解已经被确定为临床治疗目标，因为糖皮质激素存在短期和长期的不良反应，所以不能作为维持治疗方案。硫嘌呤类药物对于UC治疗中实现和维持无糖皮质激素缓解显示有效。病例报告中，接受口服糖皮质激素治疗的患者如果出现中度发作，其需接受结肠切除术的风险增高，这也就同样支持糖皮质激素不能作为UC患者的维持治疗。总之，证据充分的糖皮质激素相关毒性，接受糖皮质激素导致疾病发作进而引起手术需求增加，以及更好的药物选择，这些都提示临床医生需要为所有的患者争取无糖皮质激素缓解。
误区五：
生物制剂诱导大多数UC患者的缓解
目前，有两种主要的生物制剂可用于治疗UC：肿瘤坏死因子（TNF）拮抗剂和整合素拮抗剂。对于其他治疗无应答的中重度UC，生物制剂提供了一种重要的治疗选择。
目前研究证明，现有的生物制剂治疗后，仍有一定比例的患者无法有效地实现缓解。不过，最近一项系统回顾研究显示，TNF拮抗剂治疗可以使患者的住院率和手术治疗比例降低。
生物制剂治疗患者中，除初始治疗无应答者外，随治疗时间推移还会有约20%~40%的患者失应答。其中可能的原因包括：
1. 生物制剂治疗中，抗药物的抗体的出现是导致对生物制剂失应答的主要原因。对此原因造成的失应答，临床可通过监测用药、优化剂量来减少失应答比例，同时可以使用免疫调节剂以抑制抗药物抗体的产生，这就可能在一些患者中重建临床疗效。
2. 在初始无应答后，不良药物反应已被证明是患者停用生物制剂的第二大常见原因。药物遗传学可以识别预测TNF拮抗剂治疗应答的生物标志物。
总结
IBD新型治疗方法（包括小分子治疗）的研究仍在继续，应该能够为胃肠病学家提供更多的治疗选择。另外，在过去30年间，改进的手术决策和技术以及有效的CRC监测计划已经改善了UC患者的预后。但是参与UC患者管理的一部分临床医生和专业医疗保健人员对UC疾病知识依然存在许多误区，进而导致某些患者未达到最优的临床管理。
原始出处：
Geert R. A. M. D’Haens，James O. Lind say, Remo Panaccione，et.al. Ulcerative Colitis: Shifting Sands. Drugs in R&D 02 March 2019
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