奥希替尼用于经吉非替尼治疗进展后的晚期NSCLC老年男性患者一例
2019-12-02 陈琳 肿瘤资讯
众所周知，肺癌的发病率和死亡率居恶性肿瘤首位，确诊时65%-70%的患者已经为Ⅲb/Ⅳ期。晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的5年生存率仅约15.8%［2］，1年生存率仅为30%-40%。近期，针对表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor， EGFR）突变的靶向治疗已经取得了突破性的进展，给晚期NSCLC患者带来了新的希望。吉非替尼是一种EGFR酪氨酸激酶
众所周知，肺癌的发病率和死亡率居恶性肿瘤首位，确诊时65%-70%的患者已经为Ⅲb/Ⅳ期。晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的5年生存率仅约15.8%，1年生存率仅为30%-40%。近期，针对表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor， EGFR）突变的靶向治疗已经取得了突破性的进展，给晚期NSCLC患者带来了新的希望。吉非替尼是一种EGFR酪氨酸激酶抑制剂，为第一个被批准上市治疗局部晚期或转移性EGFR突变的NSCLC的靶向药物。但在服用吉非替尼治疗一年左右，大部分患者会陆续出现耐药，其中发生T790M突变是最常见的原因。对于经吉非替尼治疗后耐药且存在T790M突变的患者，奥希替尼的上市给他们带来了希望。在临床实践中的使用情况又是如何的呢？现与大家分享一例吉非替尼治疗进展后换用奥希替尼治疗的老年男性晚期肺腺癌病例。
案例资料
患者，男，71岁，2008年3月因反复咳嗽、咯血、声嘶2月余，完善胸部CT显示：左肺上叶见一不规则软组织密度团块影，边缘毛糙，边界尚清，大小约7.9*7.8cm，增强扫描轻度不均匀强化，左肺上动脉及上静脉局部受侵，左侧胸腔少量积液。行经皮肺穿刺活检：“左肺组织”，查见腺癌。完善基因检测，EGFR突变检测示19-del。
查体
ECOG评分1分，NRS评分0分，双侧颈部及锁骨上及余浅表淋巴结未扪及肿大，胸廓正常，左上肺呼吸音稍低，余肺呼吸音清，未闻及确切干湿啰音，无胸膜摩擦音；窦性心率，律齐，各瓣膜未闻及确切杂音，腹部查体阴性，双下肢不肿，病理征阴性。
既往史
初步诊断
左肺上叶腺癌伴淋巴结转移T4N2M1 IV期 EGFR（+），ALK/ROS1（-）。
治疗经过
患者病情较晚，无手术指征，于2018年3月27日开始口服吉非替尼250mg qd靶向治疗。2018年5月复查CT，右肺团块影较前明显缩小，疗效评价为部分缓解（PR），继续口服吉非替尼靶向治疗，定期复查随访。患者出现骨痛，2019年5月8日复查CT：左肺上叶见不规则软组织密度团块影，呈浅分叶，边缘毛糙，最大截面约5.3*3.5cm，增强扫描轻度不均匀强化；扫及多个颈、胸椎、双侧多根肋骨、双侧肩胛骨、右侧锁骨、右侧肱骨多发混合型骨质破坏，考虑广泛骨转移。患者疾病进展，口服吉非替尼13月余，考虑耐药。二次活检查耐药基因，有T790M阳性突变，患者2019年5月29日开始服用奥希替尼 80mg qd，同时予唑来膦酸抑制破骨细胞活性、抗骨转移治疗。患者疼痛症状减轻，骨转移症状得到改善。一月后复查CT，肺部病灶较前缩小，建议患者继续三代靶向药的治疗，定期复查随访。
讨论
肺癌是世界上最为常见的恶性肿瘤之一，其中NSCLC占肺癌总数的80%左右，而在NSCLC中肺腺癌患者的预后差，5年生存率低。高转移性是肺腺癌高病死率的一个重要的原因，一般在患者病发就诊时，均已经发生不同程度的癌细胞转移。以铂类为基础的化疗有效率仅为30%-40%，1年生存率仅为30%-40%。随着分子生物学技术的发展和对发病机制从细胞、分子水平的进一步认识，肺癌靶向治疗已经进入了一个全新的时代。
NSCLC患者最常见的EGFR突变为19外显子缺失和21外显子L858R突变。吉非替尼是第一个被批准上市治疗局部晚期或转移性EGFR突变的NSCLC的靶向药物，它的作用机制可能是通过抑制EGFR酪氨酸激酶，从而阻断EGFR下游激活细胞增殖、细胞迁移、血管生成和细胞存活的信号传导过程。吉非替尼治疗NSCLC的中位PFS为9.6个月，出现耐药的原因有很多种，但是最常见的就是T790M突变，在突变占比约为60%，其他还有HER2扩增、c-MET扩增、KRAS突变、BRAF突变、PIK3CA突变、EGFR 20外显子插入突变，转变为小细胞肺癌等。吉非替尼耐药后，推荐二次活检，存在T790M突变的患者，推荐使用奥希替尼治疗。
奥希替尼一线治疗EGFR敏感突变晚期NSCLC患者，中位PFS长达18.9个月，OS近39个月。AURA3 研究旨在针对经 EGFR-TKI 治疗进展后存在 EGFR T790M 突变阳性的晚期 NSCLC 患者，比较接受奥希替尼与铂类联合培美曲塞化疗的疗效与安全性。研究纳入来自 18 个国家及地区的 126 个中心的 419 例患者，均为一线 EGFR-TKI 治疗失败后经组织活检证实为 T790M 突变阳性。患者的中位年龄为62岁（20-90岁），15%的患者≥75岁，64%的患者为女性，32%的患者为白人，65%的患者为亚裔，68%的患者不吸烟，所有的患者PS评分为0或1，54%的患者发生了远处转移，其中包括34%的脑转移，23%的肝转移以及42%的骨转移。所有患者按 2：1 的比例随机分组，分别接受奥希替尼（N=279，80 mg，每日一次口服）和铂类（N=140，[顺铂 75 mg/m2 或卡铂曲线下面积（AUC）为 5] 联合培美曲塞（500 mg/m2）化疗治疗，3 周为 1 个周期，共 6 个周期；可培美曲塞维持治疗）。主要研究终点为研究者评估的无进展生存期（PFS）。研究结果提示，奥希替尼治疗组的中位 PFS 显着高于铂类 + 培美曲塞治疗组（10.1 个月vs. 4.4 个月；P＜0.001），差异具有统计学意义。两组的总体缓解率（ORR）为65% vs. 29%。两组的持续缓解时间（DoR）为11个月 vs. 4.2个月。
FLAURA 研究是一项随机、双盲、国际多中心的 III 期临床研究，共纳入556例既往未接受任何治疗的局部晚期或转移性EGFR外显子19缺失或外显子21L858R突变的NSCLC患者，旨在评价奥希替尼VS当前标准EGFR TKI方案（SOC组：吉非替尼或厄洛替尼）的有效性与安全性。556例患者随机分组至奥希替尼组（N=279）和SOC组（吉非替尼N=183，厄洛替尼N=94）。患者的中位年龄为64岁（26-93），54%的患者＜65岁，63%的患者为女性，62%的患者为亚裔，64%的患者是不吸烟的，5%的患者分期为IIIB，95%的患者分期为IV，63%的患者为EGFR外显子19缺失，37%的患者为EGFR外显子21 L858R突变，5名患者同时伴有T790M突变。研究结果提示，两组的中位无进展生存期（mPFS）为18.9 个月vs. 10.2个月，具有显着的统计学差异。两组的总体缓解率（ORR）为77% vs. 63%。两组的持续缓解时间（DoR）为17.6个月 vs. 9.6个月。
本例患者出现吉非替尼耐药后，二次活检基因检测提示存在T790M阳性突变，更换为奥希替尼治疗后，疗效明显。目前奥希替尼已获批一线治疗适应证，使广大患者多了一种治疗选择，希望将来可进一步提高患者的生存时间及生活质量。
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NSCLC下一步突破在于新靶点了，靶向治疗和免疫治疗基本见顶了，再有新的就需要新机制了
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