Nature：人肝细胞图谱问世！
2019-07-14 佚名 中国生物技术网
肝脏是人体内最大且功能最广泛的器官之一。它将我们食物中的糖、蛋白质和脂肪转化为对身体有用的物质，并将其释放到细胞中。除了在人体新陈代谢过程中发挥作用外，肝脏也是一种免疫器官，对于去除血液中的有毒物质是必不可少的。而且，肝脏还是唯一在即便只剩下原始质量四分之一的情况下，也能再生回其全尺寸的内脏器官。这一点令科学家们着迷。肝病是全世界最严重的健康问题和主要的致死原因之一。根据中国疾病预防控制中心去年的
肝脏是人体内最大且功能最广泛的器官之一。它将我们食物中的糖、蛋白质和脂肪转化为对身体有用的物质，并将其释放到细胞中。除了在人体新陈代谢过程中发挥作用外，肝脏也是一种免疫器官，对于去除血液中的有毒物质是必不可少的。而且，肝脏还是唯一在即便只剩下原始质量四分之一的情况下，也能再生回其全尺寸的内脏器官。这一点令科学家们着迷。
肝病是全世界最严重的健康问题和主要的致死原因之一。根据中国疾病预防控制中心去年的统计数字，中国已有9000万乙肝病毒感染者和760万丙肝病毒携带者。2013年至2017年，每年有超过120万人出现病毒性肝炎发病，每年有450-750人死于病毒性肝炎。
尽管肝脏对人体健康有着巨大的重要性，但健康和病变组织中单个肝细胞类型的多样性以及相关的分子和细胞过程尚未得到充分研究。
近日，来自德国Max Planck免疫生物学和表观遗传学研究所与法国斯特拉斯堡大学的一个科学家团队，已经绘制出完整的人类肝细胞图谱，研究成果近日已发表在《Nature》上。
来自Max Planck研究所的团队负责人Dominic Grün与Baumert实验室合作，利用单细胞RNA测序成功地绘制出健康人类肝细胞群的详细图谱。基于对来自9个人类供体的10000个细胞的分析，细胞图谱显示所有重要的肝细胞类型，包括肝细胞、肝主要代谢细胞、血管内皮细胞、肝脏巨噬细胞和其他免疫细胞类型，以及胆管细胞和肝上皮祖细胞。利用这些数据，科学家们可以以前所未有的分辨率捕获细胞类型和细胞状态的多样性，并了解它们在发育过程或疾病进展中的变化。
图片来源：《Nature》
细胞“指纹”
研究团队还发现，同一细胞类型的个体细胞之间存在惊人的多样性。他们发现了肝细胞、内皮细胞和巨噬细胞的新亚型。这些亚型虽然在形态外观上没有什么不同，但却具有离散的基因表达谱。这些发现归功于实验和计算单细胞分析方法的重大进展，这些方法使细胞能够以高分辨率进行分析。
在单细胞RNA测序中，待研究的器官组织被分离成单个细胞并被分别测序。测序的目的是确定每个基因中有多少信使RNA分子(mRNA)存在于细胞中。Dominic Grün解释说：“mRNA能把DNA中储存的生物蓝图送往蛋白质合成工厂。通过分析特定时间中，特定细胞中有哪些RNA分子存在，我们能找到哪些基因处于激活状态。这种独特的‘指纹’让我们更全面了解每个细胞的特性，从而确定不同细胞的功能、如何被调控，以及产生疾病时细胞究竟发生了什么。”
通过这种方法获取的数据不仅非常丰富，而且非常复杂，因为必须同时量化和解析成千上万个细胞中成千上万个基因的RNA分子。近年来，Dominic Grün为此开发出一种定制的算法，帮助他的团队表征不同细胞类型并了解其发育途径。
识别肝细胞的祖细胞
利用这些细胞指纹，Max Planck的研究人员还发现了胆管细胞亚群的一些此前未知的特性。胆管穿过整个肝脏，将胆汁运输至胆囊。该研究第一作者Nadim Aizarani说：“我们的数据表明，这种稀有亚群中的细胞是前体细胞或祖细胞。它们不仅能形成具有干细胞特性的类器官，还具有发育成不同细胞类型的潜力。”
这些祖细胞在培养基中培养时可分化为肝细胞或胆管细胞。Max Planck的研究人员确信，这种前体细胞群体在肝脏再生中起着重要作用，也可能参与肝脏疾病或肿瘤的发展。
对于癌症患者的重要参考数据
因此，细胞图谱和单细胞RNA测序方法在癌症治疗中具有巨大的潜力。目前分析病变组织（比肿瘤）的方法只能根据整体组织样本提供活性基因浓度的平均值，因此只提供了肿瘤分子轮廓的平均视图。Dominic Grün解释说：“罕见细胞类型或单个细胞的特征在这种平均值中被掩盖了，而这些少数细胞很可能是决定器官组织健康或发生癌变的关键。”
另一方面，单细胞测序可以捕捉待检测样本中每个健康或病变细胞的分子特征。通过与来自健康组织的参考数据进行比较，科学家可以锁定肿瘤细胞的致病分子特性，并可能有助于在未来开发改进的治疗方法。
该研究团队在这项最新的研究中证实，人类肝脏细胞图谱将成为肝癌研究的重要参考数据库。他们将来自细胞图谱的健康组织的数据与来自肝细胞癌（最常见的原发性肝癌）的数据进行了比较。通过比较可以得出结论，例如肿瘤内新的肿瘤细胞标志物的鉴定，以及不同细胞类型紊乱的基因活动模式。
图片来源：《Nature》
Dominic Grün说：“我认为，利用单细胞测序研究癌症将有助于提高诊断水平，最终进一步提高肿瘤的治疗水平。在未来，我们不仅能发现肿瘤中不同细胞类型之间可能的相互作用，还能够在疾病进程中观察这些相互作用。”
研究人员们相信，他们的人类肝细胞图谱及他们开发的方法为生物医学奠定了重要的基础，这将促进对肝病分子水平的研究和理解，并很可能在未来创造出治疗肝病的新策略。
原始出处：
Nadim Aizarani, Antonio Saviano, Saga, et al. A human liver cell atlas reveals heterogeneity and epithelial progenitors. Nature. Jul 2019.
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