罗沙司他心血管安全性获权威数据验证，百亿美元EPO市场受冲击！

近日，全球首个口服低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂(HIF-PHI)——罗沙司他（商品名：爱瑞卓）的一项针对欧美更广泛人群的全球III期临床研究结果公示，其心血管安全性得到验证。
作为阿斯利康、珐博进共同开发的全球新药，罗沙司他已于2018年12月在国内获批用于慢性肾脏病透析患者的贫血治疗，包括血液透析和腹膜透析患者。

据统计，我国终末期肾病（俗称尿毒症）患者人数为200万左右，而透析人数仅70万人，不足需要透析患者的一半。我国整体透析治疗率远低于全球平均治疗水平，透析治疗需求远未满足。而同步，由于对肾性贫血了解和重视不够，大批患者透析前未接受过纠正贫血治疗或治疗不充分、达标率低，导致病情加速发展，既增加经济负担，也增加透析风险、心血管风险和死亡风险。
从这个意义上讲，罗沙司他如能应用于我国透析患者，对我国慢性肾病群体延缓病情发展有非常重要意义。

此外，对于将罗沙司应用于非透析患者的贫血治疗，阿斯利康与珐博进也已提交上市申请。目前，该申请已进入国家药品审评中心的审核流程中，有望于2019年下半年获批。届时，罗沙司他将满足更多中国慢性肾脏病患者的治疗需求，进一步撬动肾性贫血用药市场格局。
 
欧美更广泛人群中，罗沙司他的有效性和安全性得到验证

此次罗沙司他针对欧美的更广泛人群的全球三期临床研究项目，由阿斯利康、珐博进和安斯泰共同实施，样本来自50多个国家，总量高达9000多名患者，为心血管安全性评估，是罗沙司总体效益风险评估的一部分。具体结果如下：

1,初始非稳定透析患者：1500多例初始非稳定透析患者的数据显示，在首次出现MACE+事件这一指标上，罗沙司他优于阿法依泊汀。在MACE安全性方面，罗沙司他相比阿法依泊汀具有降低MACE心血管风险的趋势。

2,非透析患者：4300多名非透析患者数据显示，罗沙司他和安慰剂相比更具有效性，可通过减缓肾小球滤过率(eGFR)降低的速度延缓肾功能下降。基于95% CI的上限小于预先设定的非劣效性界限，认为罗沙司他与安慰剂相比在首次发生MACE+方面的安全性为非劣效性。罗沙司他与安慰剂在MACE风险方面没有临床意义差异。MACE和MACE+安全性分析结果显示，使用ITT分析表明罗沙司他与安慰剂相当。

3,透析依赖患者：4000多名稳定透析患者数据显示，首次发生MACE+的相对风险的95% CI（置信区间）的上限小于预先设定的非劣效性界限。据此认为，罗沙司他与阿法依泊汀的MACE风险在这类患者群体中没有临床意义上的差异。

上述心血管安全性分析采用的是1.3的非劣效界值。根据FDA指南要求，在新药上市前需证明药物的心血管风险小于1.8（亦即排除大于1.8），上市后的心血管风险小于1.3（亦即排除大于1.3）。

此次罗沙司他的心血管安全性分析结果，在MACE+风险方面，完全符合欧洲监管部门的要求，即相对风险95%上限达到非劣效性（小于1.3）。而在NDA预备会议上，珐博进与美国监管部门曾就1.3非劣效值展开激烈讨论，希望最终确定评估标准。珐博进表示，本次心血管安全性分析共有几种不同的衡量标准，如MACE、MACE+、MACE CV、timed MACE +、time MACE。但无论在何种情况下，罗沙司他的分析结果始终低于1.3非劣效值，这也是ITT中的标准非劣效性比较。

综合来看，罗沙司他的有效性和安全性显著，且在其他方面仍存在巨大优势。

尽管此次全球三期研究结果一经公示，曾经引起股价的下跌，但据分析人士认为，这主要是因为市场预期过高，而此次结果似乎又不具确定性所致。事实上，业内人士指出，此次研究不仅证实了国内临床三期试验，其关于罗沙司他“可有效纠正和维持透析肾性贫血患者的血红蛋白水平”的结论，还证实了该药对延缓肾功能下降的效果。

资料显示，我国慢性肾病发病率高达10.8%，患病人数已达到1.2亿人。而作为并发症，肾性贫血在此类患者中广泛存在，在非透析患者中甚至高达50%以上。

由于此前重视度不够或者治疗依从性差导致治疗效果不佳等原因，未得到有效控制的肾性贫血加快了慢性肾病患者病情的发展。据统计，每年约有1%的患者进入终末期。

虽然随着科技的发展，坚持合理透析存活20年以上的病例越来越多，但需要看到，由于经济等原因，在需要透析的患者中，约一半并没有接受透析治疗，面临更多并发症及更高死亡风险。即便可以承受透析治疗的患者，也需要付出更高昂的代价。

而事实上，据海军军医大学长征医院肾内科梅长林教授介绍，如果慢性肾脏病能够早发现、早治疗，病情就可得到良好控制，甚至可以逆转。

基于这一认识，罗沙司他的有效性和安全性在更广泛人群中得到权威验证，对中国慢性肾脏病患者意义尤为重大。
 
从中国出发，罗沙司他撬动全球百亿美元市场

事实上，慢性肾脏病已非我国专属，而是全球性问题，影响至少2亿人。

对于影响至深的肾性贫血，目前标准治疗方法为促红细胞生成素(EPO)替代，阿法依伯汀等红细胞生成刺激剂(ESAs)加静脉铁剂，以提高患者血红蛋白(Hb)含量。这种疗法需要皮下注射，往往依从性较差，治疗效果不尽人意，还存在铁过载等不良反应。

作为首个口服HIF-PHI药物，罗沙司他能够在氧分压正常的情况下抑制 HIF-脯氨酰羟化酶，稳定 HIF-α，促内源性 EPO 生成及改善铁吸收利用，综合调控促进红细胞生成。

据复旦大学肾脏研究所所长林善锬教授介绍，罗沙司他和传统治疗手段在纠正肾性贫血上是完全不同的机制，它是对肾性贫血治疗有了全新的认识后开发出来的全新机制药物。从肾科医生角度看，罗沙司他是肾科领域革命性的进展，就像实现透析、肾移植对患者的贡献一样。“不可否认ESAs曾在历史上有过重大贡献，但罗沙司他是无可辩驳的全面性超越”。

作为肾性贫血治疗的主力，以ESAs加静脉铁剂的EPO替代疗法，仅国内市场就超过百亿元。全球市场早在2015年就达到150亿美元，且上升趋势明显。

如果此次罗沙司他用于非透析肾病患者的贫血治疗的上市申请得到批准，则其市场空间无疑将进一步扩大，甚至直接冲击EPO市场。

在我国鼓励药械创新的政策环境下，罗沙司他也成了历史上首个全球研发中国首发的1.1类新药。阿斯利康全球执行副总裁、国际业务及中国总裁王磊在接受媒体采访时还曾表示，公司要加大在中国本土新药研发的投入，不仅为中国患者率先带来创新药物，也要出口到其他国家去。
现在这个目标正在实现。虽然下半年才正式上市，罗沙司他已经开始通过捐赠的方式造福中国患者。

从中国出发走向全世界。据相关报道，目前，珐博进正就此次发布的全球三期临床试验结果与美国药品管理局(FDA)进行沟通，尚待进一步公布进展。

随着罗沙司他登陆欧美等市场，业界分析，该药到2023年销售额有望达到20亿美元，而以此为起点，未来该药真正广泛用于非透析慢性肾脏病患者之时，年销售额有望达到50亿美元。届时全球超百亿美元的EPO市场也将迎来震荡。

参考资料

1. FibroGen's Roxadustat Shows A Clear Positive Phase III MACE Result, But Future Sales Remain Uncertain:https://seekingalpha.com/article/4265892-fibrogens-roxadustat-shows-clear-positive-phase-iii-mace-result-future-sales-remain-uncertain?from=groupmessage&isappinstalled=0
2. FibroGen Announces Positive Topline Results from Pooled Safety Analyses of Roxadustat Global Phase 3 Program:http://phx.corporate-ir.net/phoenix.zhtml?c=253783&p=irol-newsArticle&ID=2398154
3. Pooled analyses of the roxadustat global Phase III programme confirmed cardiovascular safety https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2019/pooled-analyses-of-the-roxadustat-global-phase-3-programme-confirmed-cardiovascular-safety.html
4. Guidancefor Industry Diabetes Mellitus — Evaluating Cardiovascular Risk in NewAntidiabetic Therapies to Treat Type 2 Diabetes:https://www.fda.gov/media/71297/download
5. 中国上市的首个first in class新药，欧美何时批准?罗沙司他最新心血管安全性结果分析 https://mp.weixin.qq.com/s/LQ-3veHDl6ZPscCTd8iykQ
6. 我国血液透析行业研究报告
7. 肾性贫血诊断和治疗共识中国专家组. 肾性贫血诊断与治疗中国专家共识[J]. 中华肾脏病杂志, 2013, 29(5):389-392.)
8. 张路霞，王芳，王莉等，中国慢性肾脏病患病率的横断面调查，中华内科杂志，2012,51:570