滕月娥教授：HER2阳性晚期乳腺癌治疗进展

对于HER2阳性乳腺癌，曲妥珠单抗（trastuzumab）的问世改变了这类乳腺癌患者的自然病程，显着延长这类患者的生存。随着抗HER2靶向药物帕妥珠单抗（pertuzumab）、曲妥珠单抗-美坦新偶联物（ado-trastuzumab emtansine，T-DM1）的问世，HER2阳性乳腺癌患者有了更多选择。但仍有患者在曲妥珠单抗或曲妥珠单抗+帕妥珠单抗治疗后出现疾病进展。2019年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会报道了KATE2研究与一项真实世界研究，分别对曲妥珠单抗治疗进展和曲帕双靶方案治疗进展后的治疗进行了探索。

众所周知，目前晚期乳腺癌主要的治疗目标是缓解症状，改善生活质量，延长生存时间，免疫治疗已经成为乳腺癌治疗的研究热点，PD-L1单抗Atezolizumab联合白蛋白结合型紫杉醇已成为晚期三阴性乳腺癌一线标准治疗方案。目前免疫治疗领域，PD-1/PDL1单抗联合化疗是主要的治疗策略，而PD-1/PDL1单抗与靶向治疗的联合亦已开展多项研究。

2019年ESMO年会更新了KATE2研究数据。这项研究是在HER2阳性晚期乳腺癌领域，对既往接受紫杉类和曲妥珠单抗治疗失败的患者使用T-DM1联合PD-L1单抗Atezolizumab，希望回答既往曲妥珠单抗联合紫杉类药物治疗进展患者能否从T-DM1联合PD-L1单抗的治疗中获益。这项研究是一项Ⅱ期临床试验，共计入组202患者，一组患者使用T-DM1联合PD-L1单抗Atezolizumab，另一组患者使用T-DM1单药联合安慰剂。2018年12月的SABCS，KATE2研究首次报告了主要研究终点是ITT人群的PFS结果。结果显示，T-DM1+Atezolizumab组的中位PFS为8.2个月，而T-DM1单药组的中位PFS为6.8个月，两组无统计学差异。但是在PD-L1阳性亚组分析中，T-DM1+Atezolizumab组的中位PFS为8.6个月，而T-DM1单药组的中位PFS为4.1个月，联合治疗显着延长此类患者PFS。2019年ESMO公布了第二次随访结果，结果显示在PD-L1阳性亚组分析中，T-DM1+Atezolizumab组的1年OS率为94.3%，而T-DM1组的1年OS率为87.9%。虽然这并非主要研究终点，但仍带来临床意义。这提示，对于既往曲妥珠单抗联合紫杉类治疗进展患者， T-DM1联合Atezolizumab的免疫靶向联合方案可能会给患者带来更大的获益。KATE2研究的生物标志物分析结果显示：在PD-L1阳性的患者亚组中，其PD-L1的RNA表达、CD8+T细胞数量都显着增加。即如果患者为“热肿瘤”，则更可能从T-DM1联合PD-L1的应用中获益。因该研究为II期研究，且主要终点是ITT人群的PFS，所以此期待未来的Ⅲ期临床试验能够进一步验证T-DM1联合Atezolizumab能给既往曲妥珠单抗联合紫杉类治疗进展的HER2阳性PDL1阳性晚期乳腺癌患者带来更多获益。

随着帕妥珠单抗在中国上市，临床面临的问题就是曲帕双靶方案在一线进展后如何选择治疗方案的问题。EMILIA研究显示：单药T-DM1对比拉帕替尼联合卡培他滨二线治疗HER2阳性晚期乳腺癌PFS延长约3个月， OS延长约5个月。另一个研究是EGF100151研究，主要是比较曲妥珠单抗治疗失败患者二线应用拉帕替尼联合卡培他滨对比卡培他滨单药，中位的TTP时间，联合组8.4个月，单药组4.4个月，延长了4个月的TTP时间，但是总生存并没有获益。以上2项研究针对HER2阳性晚期乳腺癌应用曲妥珠单抗失败的患者，并未入组帕妥珠单抗联合应用失败的患者。

由于帕妥珠单抗和T-DM1在美国上市时间间隔非常近，那么帕妥珠单抗是2012年的6月获批，而T-DM1在2013年2月获批，间隔仅8个月时间。因此所有的T-DM1的临床试验并未入组曲妥珠单抗和帕妥珠单抗双靶联合治疗失败的患者。因此遗留的临床问题就是曲帕双靶治疗进展的患者是否应该选择T-DM1治疗。目前尚无随机对照临床研究。2019年ESMO报告了来自美国Flatiron Health数据库的真实世界研究结果。这项研究入组2013年2月1日—2019年4月30日之间开始T-DM1治疗的患者，真实世界中，入组患者既有曲妥珠单抗治疗失败的患者，也有曲妥珠单抗+帕妥珠单抗治疗失败的患者，阴性对照组为选择拉帕替尼或任意非TDM1作为二线、三线治疗的患者等。研究的亚组分析重点是曲帕双靶方案治疗失败的患者选择T-DM1后至再次治疗的时间（time to next treatment，TTNT）。研究结果显示，应用曲帕双靶方案后应用T-DM1的患者的中位TTNT是10.7个月，而同期曲妥珠单抗方案进展后应用T-DM1的患者中位TTNT是9.7个月。这项真实世界研究显示，随着时间的推移，在应用曲妥珠单抗+帕妥珠单抗的双靶方案治疗进展后选择T-DM1与曲妥珠单抗治疗进展后选择T-DM1并无太大差异。因此，既往曲妥珠单抗+帕妥珠单抗治疗进展的患者应用T-DM1依旧能够获得生存获益，T-DM1仍是HER2阳性晚期乳腺癌患者二线标准治疗。

总的来说，ESMO报道的两项研究一项为Ⅱ期临床研究，一项是真实世界研究，两项研究给予临床不同的启示。KATE2研究提示：既往曲妥珠单抗联合紫杉类治疗进展的HER2阳性晚期乳腺癌患者，T-DM1是标准治疗；对于其中PD-L1阳性的患者，T-DM1联合PD-L1单抗Atezolizumab可能会有更多获益。与此同时，真实世界研究表明一线治疗应用曲妥珠单抗+帕妥珠单抗双靶方案的患者仍可从T-DM1的治疗中获益。T-DM1依旧是HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗的标准。当然，这两方面未来仍需进一步的Ⅲ期临床研究来探索。