内镜下可识别胃癌前病变进展的危险特征
2019-03-17 不详 消化科空间
2014年《中国早期胃癌筛查及内镜诊治共识意见》中指出，上皮内瘤变是与胃癌发生密切相关的病理变化，是国内外胃癌防治研究的重点。但由于活检病理的局限性，上皮内瘤变诊治问题，特别是低级别上皮内瘤变（low-grade intraepithelial neoplasia, LGIN）常困扰着大多数内镜医师。随着放大内镜结合窄带成像技术（magnifying endoscopy with narrow b
2014年《中国早期胃癌筛查及内镜诊治共识意见》中指出，上皮内瘤变是与胃癌发生密切相关的病理变化，是国内外胃癌防治研究的重点。但由于活检病理的局限性，上皮内瘤变诊治问题，特别是低级别上皮内瘤变（low-grade intraepithelial neoplasia, LGIN）常困扰着大多数内镜医师。随着放大内镜结合窄带成像技术（magnifying endoscopy with narrow band imaging，ME-NBI）的普及推广，ME-NBI观察可提高内镜医师对LGIN的危险认识，指导进一步治疗方案的选择，并将早期胃癌（early gastric cancer，EGC）预防策略提前。我中心采用ME-NBI随访策略对47例LGIN转归影响因素进行了前瞻性观察，现总结报道如下。
一
研究对象
选取2014年9月至2017年9月在我院消化内镜中心首次内镜检查发现胃黏膜可疑病灶，并且活检病理提示LGIN的338例患者进行前瞻性随访观察，排除随访未行ME-NBI检查、可疑未分化EGC及临床资料或随访资料不完整病例，最终收集到47例患者纳入数据分析，其中男29例、女18例，男女比例1.61∶1，年龄36～77岁，平均（58.5±9.7）岁。本研究获得我院伦理委员会批准，入组病例均签署知情同意书。
二
研究采用了什么方法？
首次内镜发现胃黏膜可疑病灶，包括糜烂、黏膜粗糙、微隆起及浅凹陷等病灶，且首次活检结果提示LGIN者入组，进一步行ME-NBI检查。术前30 min口服二甲基硅油及糜蛋白酶溶液，转动体位10～15 min，内镜头端配带透明帽，依次白光、ME-NBI、靛胭脂染色、放大顺序观察，记录病灶部位、大小、形态、腺管及微血管特点等情况。根据Yao的VS评估标准对可疑病灶进行良恶性鉴别并制定随访计划，ME-NBI下观察到的阴性病例每6～12个月复查1次ME-NBI，阳性者每3～6个月复查1次，均再次活检，至病理提示中度不典型增生或高级别上皮内瘤变（high-grade intraepithelial neoplasia，HGIN）则进入干预流程（内镜或外科治疗）。随访过程中，幽门螺杆菌（helicobacter pylori，Hp）阳性者须根除Hp。
三
分型及标准
1．ME-NBI下腺管分为5型：Ⅰ型，圆点状；Ⅱ型，管状；Ⅲ型，绒毛状；Ⅳ型，不规则；Ⅴ型，消失。
2．ME-NBI下微血管分为3型：Ⅰ型，规则；Ⅱ型，不规则细网状；Ⅲ型，不规则螺旋状。
3．表面不均匀表现评估标准：内镜下病灶表面凹凸不平或颗粒样改变、边缘不规则、染色不均匀，具备以上3项中任2项为阳性表现，整体均匀则为阴性表现，见图1。
四
研究获得了哪些结果？
1. 基本情况
入组47例LGIN均为单发病灶，术前无胃外科手术史，Hp阳性9例均予根除。经多次ME-NBI和多次多块活检病理随访观察，其中35例无明显进展（稳定型LGIN组），随访时间12～34个月，平均随访（20.7±6.9）个月，均未行内镜或外科干预；12例病理较前有进展（进展型LGIN组），分别为HGIN 4例、中度不典型增生8例，随访时间3～36个月，平均随访（16.3±11.8）个月。稳定型LGIN组男23例（65.7%）、女12例，<65岁28例（80.0%）、≥65岁7例；进展型LGIN组男女各6例，<65岁7例（58.3%）、≥65岁5例。2组在患者性别构成（P＝0.33）和年龄分布（P＝0.13）方面，差异均无统计学意义。
2. 首次白光内镜检查结果
稳定型LGIN组病灶位于胃上1/3、中1/3和下1/3者分别为9例、8例、18例（51.4%），进展型LGIN组分别为4例、2例、6例（50.0%），2组在病灶分布上差异无统计学意义（P＝0.70）。稳定型LGIN组隆起型6例、平坦/凹陷型29例（82.9%）、5例合并溃疡，进展型LGIN组隆起型2例、平坦/凹陷型10例（83.3%）、无合并溃疡，2组在病灶形态构成上差异无统计学意义（P＝0.97）。以活检钳完全张开作为参照对病灶进行测量，稳定型LGIN组病灶<20 mm 25例（71.4%）、≥20 mm 10例，进展型LGIN组分别为4例、8例（66.7%），2组在病灶大小构成上差异有统计学意义（P＝0.02）。
3. 首次ME-NBI检查结果
稳定型LGIN组中，3例（8.6%）存在分界线，腺管Ⅳ型，微血管Ⅰ型；32例（91.4%）分界线阴性，腺管Ⅰ～Ⅳ型，微血管Ⅰ～Ⅱ型。进展型LGIN组中，10例（83.3%）分界线阳性，腺管Ⅲ～Ⅳ型，微血管Ⅱ～Ⅲ型；2例分界线阴性，腺管Ⅳ型，微血管Ⅱ型。ME-NBI下阳性表现占比2组间比较，差异有统计学意义（P＝0.00）。
4. 首次靛胭脂染色结果
靛胭脂染色后，稳定型LGIN组中12例（34.3%）病灶表面出现阳性表现，进展型LGIN组为9例（75.0%），病灶表面不均匀表现占比2组间比较差异有统计学意义（P＝0.01）。
5. 首次ME-NBI下表现阳性的10例进展型LGIN随访结果
2例因高龄、合并重度食管胃静脉曲张等拒绝干预治疗，选择继续随访，2例失访，其余6例均行ESD治疗，术后病理提示深在性囊性胃炎1例、黏膜内癌2例、HGIN 3例，详见表1。典型病例动态随访见图2。
讨论
胃癌在全球范围内具有较高的死亡率，其发生发展是一个多因素、多步骤的过程，胃黏膜不典型增生仅为胃癌发生前一阶段，对此阶段及时有效干预是胃癌防治的重要措施之一。世界卫生组织肿瘤新分类于2000年首次将上皮内瘤变概念引入消化道肿瘤，取代过去的不典型增生、异形增生等术语，新分类根据细胞异型和结构紊乱程度将胃黏膜上皮内瘤变分为LGIN和HGIN。HGIN由于其恶性特征及恶变潜能，已认同其等同于EGC须进行干预。至于LGIN，部分学者认为其大多数可发生逆转，仅有少数患者向前进展，对这一部分病例一般以药物治疗结合内镜随访为主。但由于内镜活检病理组织取材问题，包埋、切片、染色等多个人为操作因素的影响，临床上不乏有内镜切除标本与活检病理诊断存在差异的现象，直接影响了患者的预后，因此对LGIN进行内镜随访及分析其转归的影响因素研究至关重要。
国内外多项研究深入了解了LGIN的临床内镜特点，提出LGIN可部分转变为HGIN或EGC，甚至进展期胃癌。吴蓓等对346例LGIN进行了回顾性分析，发现LGIN病例轻度癌变率为0.45%，轻到中度癌变率为10.5%，中度癌变率为14.3%，认为LGIN存在一定的恶变潜力。Won等的研究表明，对于LGIN，直径>15 mm的进展概率是≤15 mm的2.8倍，凹陷病变的进展概率是无凹陷病变的2.7倍，以上两者同时存在是进展的高危标志。Park等则认为，病变表面结节多见于稳定的上皮内瘤变病例，而大小和形态的变化更多见于进展型LGIN病例。但上述研究多为回顾性分析，缺乏对LGIN规律的随访，并且没有利用放大内镜进行观察的随访策略。本研究通过比较分析发现，稳定型LGIN病灶大小以<20 mm为主，进展型多超过20 mm，表面不均匀表现更多见于进展型LGIN组，研究结果大致与前人结果一致。另外病变镜下形态特征两组无统计学差异，可能和病例样本数少有关，并且对病灶整体形态学的分类存在一定的主观认识。
相较于食管及结肠黏膜，胃黏膜常受慢性炎症（如Hp感染）、肠化、萎缩等因素的影响呈多样化表现。加上既往关于LGIN转归的研究大多是根据活检的组织学病理特点进行的前瞻性分析，而准确的活检难以把握，局部活检不能代表病灶整体情况，难以真实地对病灶动态变化进行随访。目前已有多项研究表明ME-NBI对EGC具有良好的诊断价值，特别对分化型EGC诊断的敏感度、特异度均较高。如果将ME-NBI应用于LGIN病例的随访诊断，动态观察病灶整体情况，可能提供更为详细的资料以分析其转归，减少因内镜活检导致漏诊误诊问题，将早期胃癌的预防策略提前。本研究中进展型LGIN活检准确率低，而首次放大检查有83.3%（10/12）的病例镜下表现为可疑EGC，予ME-NBI监测随访并及时进行干预，为患者争取了良好的预后。
对LGIN进行ME-NBI随访过程中，我们的体会是：
(1)整体白光内镜观察是发现病变的基础，直径≥20 mm，表面不均匀（颗粒感或凹凸不平）表现提示病灶具有恶化潜能，因此此类病灶需加强随访；
(2)Hp感染影响胃黏膜的微结构和微血管内镜观察，将Hp根除后观察更为明确，并且分化型癌中微血管的异形性表现比微结构的异型性更为明显；
(3)凹陷型病灶中凹陷改变可能是由活检造成的，放大观察常受到活检的影响，病变中央凹陷部分腺管是在肿瘤基础上的表面增生腺管，往往类似肉芽样改变，而周边无凹陷部位为未活检区域，可观察到真实的肿瘤腺管及微血管改变；
(4)进展型LGIN大多是由于活检问题导致的误诊，对于LGIN临床诊治，ME-NBI检查优于活检，因此ME-NBI检查阳性表现者内镜医师可予考虑内镜干预。
综上所述，采用ME-NBI随访观察对LGIN诊治具有重要的指导意义，病灶大小≥20 mm、表面不均匀表现及ME-NBI下阳性表现为影响LGIN转归的危险因素，因此建议出现高危因素的LGIN患者除进行药物治疗外，还需接受规律的放大内镜随访及监测。
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