盘点：NEJM 20年12月原始研究第二期汇总

【1】Evinacumab治疗难治性高胆固醇血症疗效显著

DOI: 10.1056/NEJMoa2031049

尽管采用最大耐受剂量的降脂疗法进行治疗，但高密度脂蛋白（LDL）胆固醇水平高的难治性高胆固醇血症患者的动脉粥样硬化风险仍会增加。对于这类患者，皮下注射和静脉注射Evinacumab（抗血管生成素样3的全人源单克隆抗体）的功效和安全性尚不明确。近日，一项双盲、安慰剂对照的2期临床试验中，研究组招募了272例患或不患杂合型家族性高胆固醇血症的难治性高胆固醇血症的患者，随机分组分别接受皮下或静脉注射Evinacumab或安慰剂。结果显示，第16周，接受每周450 mg、每周300 mg和每2周300 mg皮下注射Evinacumab的组与安慰剂组相比，LDL胆固醇水平与基线之间的最小二乘均值差异分别为-56.0、-52.9和-38.5个百分点，差异均显著。接受每4周15 mg/kg和5 mg/kg静脉注射Evinacumab的组与安慰剂组之间的差异分别为-50.5个百分点（差异显著）和-24.2个百分点。整个试验中，治疗期间严重不良事件的发生率在3％至16％之间。研究结果表明，对于难治性高胆固醇血症的患者，使用Evinacumab治疗可显著降低LDL胆固醇水平，最大剂量下可降低50％以上。

【2】SARS-CoV-2重组棘突蛋白纳米颗粒疫苗的1-2期试验

DOI: 10.1056/NEJMoa2026920

NVX-CoV2373是重组rSARS-CoV-2纳米颗粒疫苗，由三聚体全长SARS-CoV-2棘突糖蛋白和Matrix-M1佐剂组成。一项随机、安慰剂对照、1-2期试验，评估了131名健康成人接种rSARS-CoV-2疫苗的安全性和免疫原性。在1期试验中，疫苗接种方案是间隔21天进行两次肌内注射。随机分组后，83例参与者被分配接种含佐剂的疫苗，25例接种不含佐剂的疫苗，23例接种安慰剂。本试验未观察到严重不良事件。在大多数参与者中无反应原性或反应原性为轻度，接种含佐剂的疫苗时，反应原性较为常见，且反应原性持续时间短（平均≤2天）。一例参与者有持续1天的轻度发热。在大多数参与者中，非主动收集的不良事件为轻度；未发生重度不良事件。加用佐剂可使免疫应答增强，降低所需的抗原剂量，并诱导了1型辅助T细胞（Th1）应答。两剂5 μg含佐剂疫苗接种方案诱导产生的几何平均抗棘突IgG（63,160 ELISA单位）和中和（3906）应答超过了COVID-19患者（其中大部分有症状）恢复期血清的几何平均应答（分别为8344和983）。该研究结果表明，第35日时，NVX-CoV2373看似安全，诱导产生的免疫应答超过了COVID-19恢复期血清中的水平。Matrix-M1佐剂诱导产生的CD4+ T细胞应答偏向Th1表型。

【3】托珠单抗对COVID-19住院患者的疗效

DOI: 10.1056/NEJMoa2028836

白介素-6受体阻滞剂对未接受机械通气治疗的2019冠状病毒病（Covid-19）住院患者的疗效尚未明确。研究人员在有以下体征中的至少两项，并且处于高炎症状态的SARS-CoV-2感染患者中开展了一项随机、双盲、安慰剂对照试验：发热（体温>38°C）、肺浸润或者需要辅助供氧才能将氧饱和度保持在>92%。以2:1的比例将患者随机分组，两组分别接受标准治疗+单剂托珠单抗（每千克体重8 mg）治疗或者标准治疗+安慰剂治疗。结果显示，与安慰剂组相比，托珠单抗组插管或死亡的风险比为0.83（95%置信区间[CI]，0.38~1.81；P=0.64），病情恶化的风险比为1.11（95% CI，0.59~2.10；P=0.73）。14日时，托珠单抗组18.0%患者和安慰剂组14.9%患者的病情恶化。托珠单抗组和安慰剂组至停止辅助供氧的中位时间分别为5.0天（95% CI，3.8~7.6）和4.9天（95% CI，3.8~7.8）（P=0.69）。14日时，托珠单抗组24.6%的患者和安慰剂组21.2%的患者仍在接受辅助供氧。托珠单抗组发生的严重感染少于安慰剂组。该研究结果表明，托珠单抗未能有效避免中度Covid-19住院患者插管或死亡。但本试验不能排除托珠单抗有一些益处或害处，因为疗效比较中的置信区间较宽。

【4】奥拉帕尼治疗转移性去势抵抗性前列腺癌可显著延长生存期

DOI: 10.1056/NEJMoa2022485

此前报道，对于患转移性去势抵抗性前列腺癌、同源重组修复基因突变、在新一代激素治疗过程中疾病进展的男性，与医师选择的恩杂鲁胺或阿比特龙方案相比，奥拉帕尼可显著延长基于影像学的无进展生存期。但总体生存率的最终分析结果尚未报道。一项开放标签的3期临床试验中，研究组按2：1随机分组，其中256例患者接受奥拉帕尼治疗，131例接受医师选择的恩杂鲁胺或阿比特龙联合泼尼松进行对照治疗。队列A包括245例BRCA1、BRCA2或ATM中至少发生一项突变的患者，队列B包括142例在其他12种预先指定的基因中至少发生一项突变的患者。结果显示，队列A中奥拉帕尼组的中位总生存期为19.1个月，显著长于对照治疗组的14.7个月。队列B中奥拉帕尼组的中位总生存期为14.1个月，对照治疗组为11.5个月。在总人群中（队列A+B），中位总生存期分别为17.3个月和14.0个月。对照组131名患者中共有86名（66％）交叉接受奥拉帕尼治疗。奥拉帕尼交叉校正后的敏感性分析显示，队列A的死亡风险比为0.42，队列B为0.83，总人群为0.55。总之，该研究结果表明，对于转移性去势抵抗性前列腺癌，BRCA1、BRCA2或ATM至少一项发生突变，激素治疗期间疾病进展的男性，采用奥拉帕尼治疗，与常规治疗相比，可显著延长生存期。