早发、晚发型症肌无力患者治疗新靶向:基因、免疫通路大不相同

2021-08-01 MedSci原创 MedSci原创

重症肌无力是一种自身免疫性疾病,临床表现为肌肉无力和疲劳。大约80%的全身性重症肌无力患者在突触后肌肉终板有抗乙酰胆碱受体(AChR)的自身抗体。有趣的是,这些带有AChR抗体的患者具有双峰发病模式,

重症肌无力是一种自身免疫性疾病,临床表现为肌肉无力和疲劳。大约80%的全身性重症肌无力患者在突触后肌肉终板有抗乙酰胆碱受体(AChR)的自身抗体。有趣的是,这些带有AChR抗体的患者具有双峰发病模式,早高峰在30岁左右,晚高峰在70岁左右。重症肌无力的早发(EO)和晚发(LO)具有明显的流行病学和病理学特点。大多数EO患者有以生发中心为特征的胸腺增生,而这些特征在LO患者中并不常见。此外,胸腺瘤相关性重症肌无力是另一个独特的组,几乎所有这些患者都有可检测到的AChR抗体和全身疾病。这些发现的机制仍不清楚,但已经提出了不同的免疫学途径来解释EO和LO型重症肌无力之间的差异。

Lahiru Handunnetthi等进行了相关研究,鉴定疾病相关基因,探索了导致重症肌无力早发和晚发的免疫学机制。

该团队使用一种新的基因组方法学方法,将重症肌无力的全基因组关联研究(GWAS)结果与细胞类型特异性信息如基因表达模式和启动子-增强子相互作用结合起来,以识别疾病相关基因。随后,进行了基因组研究,包括对313名健康人的表达定量分析,以提供机制学的见解。

根据GWAS相关的风险变异体包括TNIP1、ORMDL3、GSDMB和TRAF3确定了与早发性重症肌无力特异性相关的基因。

研究发现Toll样受体4信号调节因子仅在早发性疾病基因中富集(折叠富集度=3.85,p=6.4×10-3)。相反,T细胞调节因子CD28和CTLA4只与晚发性疾病有关在CTLA4基因附近发现了两个因果遗传变异(rs231770和RS231735;后验概率=0.98和0.91)。这些因果变异导致了CTLA4低表达(rs231735:rho=-0.66,p=1.28×10-38;rs231770:rho=-0.52,p=7.01×10-22)。

这项研究将AChR抗体阳性的重症肌无力患者的GWAS结果与免疫细胞中细胞类型特异性基因组信息结合起来,强调了EO和LO疾病之间免疫途径的几个关键差异,并支持了多重机制可以导致重症肌无力自身免疫的概念。该研究的发现通过提供先前在EO和LO重症肌无力涉及的基因如TNIP1和CLTA4的功能证据,推进了通过GWAS获得的知识。此外,该研究还提供了一些新的基因支持,包括TRAF3、ORMDL3和GSDMB,这些基因只对EO疾病有贡献

该研究为EO和LO疾病相关的免疫途径提供了新的见解。EO和LO疾病之间的明显二分性支持了长期以来的假说:重症肌无力是一种异质性疾病,多种自身免疫机制最终导致AChR抗体的产生Lahiru Handunnetthi等认为EO病中先天免疫系统和适应性免疫系统在胸腺中密切相互作用产生了致病性抗体,而LO病可能是由外周耐受丧失介导。这些独特的基因和途径对未来个性化治疗策略具有重要意义,有可能推动EO和LO重症肌无力急需的靶向治疗方案的开发。

原文出处

Genomic insights into myasthenia gravis identify distinct immunological mechanisms in early and late onset disease. 19 July 2021. Ann Neurol

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