「肿瘤·对话」邹立群教授：BTK抑制剂时代，套细胞淋巴瘤未来可期！

亮点：邹立群教授带你详细解读国内4款BTK抑制剂在套细胞淋巴瘤中的疗效及安全性！此外，新型CAR-T疗法、双抗创新药新进展不断！

核心观点：4款BTK抑制剂从安全性上来讲，新一代BTK抑制剂更具优势！未来高效低毒联合疗法是套细胞淋巴瘤的趋势！

邹教授您好，套细胞淋巴瘤（MCL）作为一种非霍奇金淋巴瘤亚型，目前对于初诊MCL患者的一线治疗方案是什么？

套细胞淋巴瘤作为B细胞非霍金淋巴瘤，发病率并不是很高，约占非霍奇金淋巴瘤的3%~6%。基本可分为三个类型，第一类是原位套细胞肿瘤（ISMCN），一般通过密切随访即可。第二类是白血病样非淋巴结性MCL，属于惰性MCL，所占比例也较低，约5%。经典型套细胞淋巴瘤，即临床常见的呈侵袭性过程的MCL，占MCL的绝大部分，目前认为需要分层诊治。

对于初诊套细胞淋巴瘤患者，首先我们要根据年龄、身体状况以及治疗意愿等评估。分层治疗非常重要，是初治套细胞淋巴瘤患者治疗的理念。对于适合移植的患者，诱导治疗完全缓解后选择自体造血干细胞移植，后续给予利妥昔单抗维持治疗。对于年龄偏大、身体状态较差不适合移植的患者，诱导治疗可以选择BR方案、R-BAC方案、R-CHOP方案等。

对于年轻且适合移植的患者，指南依然推荐诱导缓解后进行移植巩固治疗。但是去年ASH会上报道的TRIANGLE研究显示，对于年轻患者，在早期加入BTK抑制剂，并在后续继续给予2年左右的BTK抑制剂维持治疗，与移植疗效相似。不过该研究随访时间较短，我们也非常期待该研究的长期随访结果，继续关注是否能够真正免去后续的移植治疗。

随着靶向治疗的不断发展，涌现出很多新药，以BTK抑制剂为代表药物，那么目前国内获批用于MCL的BTK抑制剂有几款？疗效和安全性如何？

BTK抑制剂在套细胞淋巴瘤的治疗非常重要。特别是医保政策落地后，BTK抑制剂在复发难治性套细胞淋巴瘤中的应用不断增加。加上最新获批的阿可替尼，目前国内获批治疗套细胞淋巴瘤BTK抑制剂有4款，其他3款分别是伊布替尼、泽布替尼、奥布替尼。目前，一代伊布替尼已经作为一个最基本的治疗应用于套细胞淋巴瘤的治疗。泽布替尼、奥布替尼和阿可替尼，在结构上由于嘧啶环的打开，安全性相对更高。

对于MCL整体疗效，这4款BTK抑制剂其实并没有相应的头对头比较，很难说到底哪一款的疗效更优。不过，目前的临床数据显示，泽布替尼在MCL中的ORR率，特别是CR率非常高，甚至达到78%，而且PFS（无进展生存时间）维持时间也比较长。

虽然MCL没有头对头的比较，但在其他领域的三项非常重要的研究包括AIPINE、ASPEN以及ELEVATOR，分别针对阿可替尼、泽布替尼和伊布替尼进行了头对头比较。在安全性上，阿可替尼相对伊布替尼安全性更好，而泽布替尼相对伊布替尼安全性也更好。对于目前4款BTK抑制剂，其中阿可替尼、泽布替尼和奥布替尼作为新一代BTK抑制剂，由于靶向的特异性及脱靶率的降低，目前从安全性上来讲，我们可以看到新一代BTK抑制剂更具优势。

今年年初FDA刚刚批准上市新一代BTK抑制剂—吡托布鲁替尼（Pirtobrutinib ）用于MCL的治疗，您能简单谈一谈它的优势在哪里吗？

吡托布鲁替尼作为最新一代BTK抑制剂，与前述的BTK抑制剂的不同点在于机制上的差别。前述的BTK抑制剂是共价结合、不可逆的与BTK结合，主要与Cys-481位点共价结合。BTK C481突变的患者容易发生耐药。而新一代BTK抑制剂吡托布鲁替尼不与Cys-481共价结合，而是通过与BTK蛋白产生氢键结合。因此，对于既往BTK抑制剂耐药、疾病进展或者不耐受的患者，吡托布鲁替尼能够克服BTK活化导致的耐药性问题，临床上也看到不错的疗效。

另外，吡托布鲁替尼的选择性更强，大约是既往BTK抑制剂选择性的100倍。目前，基于此类非共价结合的BTK抑制剂相关的研究很多，有望从后线治疗进军前线。在BRUIN研究中，大约93%既往使用过BTK抑制剂患者，再次给予吡托布鲁替尼后，依然能看到不错的临床数据，而且得到了一个持久的缓解。

因此，对于非共价结合的新一代BTK抑制剂，通过不断的临床试验数据的呈现，相信可能会从后线治疗向前线推广。

CAR-T细胞疗法作为一种极具前景的治疗方法，MCL是第二个被批准用CAR-T治疗的类型，那么具体哪些患者可以从中获益？目前的挑战是什么？

CAR-T细胞疗法确实是近几年非常热门细胞免疫疗法。目前国内已有两款CAR-T产品获批用于复发难治大B细胞淋巴瘤的治疗，临床数据也显示出不错的疗效。在ZUMA-2临床研究中，CAR-T疗法在套细胞淋巴瘤中表现显著的疗效。入组的74例复发/难治性套细胞淋巴瘤患者，应用CAR-T的治疗后依然看到非常不错的ORR率，整体ORR率高达91%，CR率达68%，中位PFS也超过2年，OS将近4年达到46.6个月。在这项研究中，入组患者属于既往已经过五线治疗重度治疗患者，这类患者已经很难在临床取得好的疗效，而且其中62%患者还是既往使用BTK抑制剂发生耐药的患者。值得高兴的是，在此类患者中依然看到了CAR-T细胞治疗的疗效。

此外，在套细胞淋巴瘤里，对于一些TP53突变、母细胞型多形性、 POD24 、Ki-67高指数的患者处理起来是非常棘手的，临床整体治愈治疗效果较差。但是在这项临床研究中，对于此类预后不良患者，疗效与跟整体人群并无明显差别。因此，对于POD24、母细胞型多形性、TP53突变、Ki-67高指数的患者，CAR-T细胞疗法可能是我们未来的选择。

不过，虽然CAR-T细胞疗法取得了不错的疗效，但是其存在的主要问题众所周知。首先是费用比较高，其次CAR-T细胞疗法在应用时对医院的资质要求非常高。相关医护人员都需要进行相关的培训才能获得资质。而且，基于CAR-T细胞治疗过程中的一些不良反应如ICANS或CRS等，需要多学科团队协作。因此，这些可能就是CAR-T细胞疗法目前的挑战。

新药时代下，对于复发/难治性MCL的治疗，您认为未来的方向是什么？

对于套细胞淋巴瘤，未来高效低毒联合疗法是趋势。对于年轻患者，依靠移植达到根治目标。前述的TRIANGLE研究表明，对于此类患者，在早期加入BTK抑制剂并维持治疗，未来有可能省略后续的移植。考虑到移植对年轻患者的生育影响是一个较大的挑战，所以临床上我们还是希望能够有更好低毒性的疗法来代替。

另外，在复发难治性套细胞淋巴瘤的治疗进展中，Bcl-2的抑制剂维奈克拉联合来那度胺和利妥昔单抗也呈现出非常不错的效果。这就属于一种chemo-free的治疗方案。当然，刚才谈到的BTK抑制剂，新一代的BTK抑制剂在后线治疗中已经表现出了不错疗效，目前已有多项致力于更前线甚至一线治疗的临床试验，未来将进一步提高套细胞淋巴瘤整体疗效，真正做到高效低毒。甚至可以是chemo-free，如CAR-T细胞疗法目前已经被多项指南推荐到二线或者1点五线治疗。相信在套细胞淋巴瘤中，CAR-T细胞治疗也可能前移。

当然，随着创新药的不断发展，双抗药物包括CD19/CD3双抗贝林妥欧单抗和CD20/CD3双抗Glofitamab，在套细胞淋巴瘤都初步表现出不错的疗效，因此双抗类药物在未来也有不错的前景。

总体看来，在B细胞淋巴瘤中，包括大B细胞淋巴瘤和套细胞淋巴瘤等，未来会有更多靶向药出现，不同靶向药的组合可能是提高套细胞淋巴瘤整体疗效和安全性的未来方向。