孙超主任：微量营养素与肝细胞癌关系的研究进展

摘要

肝细胞癌（Hepatocellular Carcinoma, HCC）是全球范围内第六大常见恶性肿瘤和第三大癌症相关死亡原因。微量营养素包括维生素和矿物质，在HCC的发生进展、预后和治疗中发挥着重要作用。本文系统总结了近年来关于微量营养素与HCC关系的研究进展，按照维生素和矿物质两部分，详细阐述了不同微量营养素的血清水平、膳食摄入、组织分布与HCC发生风险、预后和治疗效果的关联，拟为其防治提供理论依据和新的治疗策略。

关键词：微量营养素；肝细胞癌；维生素；矿物质；预后；治疗

一 引言

肝细胞癌（Hepatocellular Carcinoma, HCC）是全球第六大常见恶性肿瘤，也是第三大癌症相关死亡原因，给全球健康和医疗资源带来重大挑战。HCC的发生涉及多因素、多阶段的过程，包括病毒感染、遗传因素和环境暴露等。近年来，营养因素与HCC发生进展的关系受到广泛关注，大量研究证据表明微量营养素状态和膳食模式能够显著影响包括肝癌在内多癌种的发展和预后[1-3]。

微量营养素包括维生素和矿物质两大类。维生素分为脂溶性维生素（如维生素A、D、E、K）和水溶性维生素（如B族维生素和维生素C）。矿物质包括微量元素（如铁、锌、硒、锰、铜等）和常量元素（如钙、镁等）。这些微量营养素在维持正常细胞功能、DNA合成、甲基化反应和氨基酸代谢中发挥着关键作用。越来越多的研究表明，膳食摄入的微量营养素、其血清含量和组织水平与HCC患者的预后、治疗效果和生活质量密切相关。本文基于近年来发表的系统综述、Meta分析和论著研究，全面总结微量营养素与HCC关系的研究进展，为其及时有效防治提供科学依据。

二 维生素与肝细胞癌

（一）脂溶性维生素

维生素D

维生素D作为一种脂溶性维生素，对钙磷吸收、免疫调节、细胞生长和分化等多种生理过程至关重要。维生素D缺乏可能导致多种免疫相关疾病和癌症（包括HCC）的发生风险增加。

（1）维生素D与肝细胞癌发生风险
多项Meta分析表明维生素D缺乏与HCC发生风险增加相关。Yi等人的Meta分析纳入了11项研究（6项病例对照研究和5项队列研究），共涉及12,895名参与者，结果显示维生素D缺乏与HCC风险显著增加相关，支持补充维生素D对于癌症发展可能具有保护作用[4]。Zhang等人的另一项Meta分析纳入6,357名参与者，也报告了类似的发现。

维生素D通过多种机制影响HCC的发生进展。首先，维生素D具有直接的抗肿瘤作用：①抑制肝星状细胞和Kupffer细胞激活；②对肝癌细胞具有抗增殖、抗血管生成、促凋亡和促分化效应。其次，维生素D通过调节免疫系统间接影响HCC：维生素D受体（VDR）在大多数免疫细胞中表达，包括B和T淋巴细胞、单核细胞、巨噬细胞和树突状细胞。在感染存在时，Toll样受体信号和炎症细胞因子诱导巨噬细胞和单核细胞表达CYP27B1，将维生素D转化为其活性形式1,25(OH)2D，后者通过VDR信号增强巨噬细胞和单核细胞的抗菌活性。

（2）维生素D与免疫治疗
维生素D在HCC免疫治疗中显示出潜在的应用价值。研究表明，维生素D可以增强免疫检查点抑制剂（ICIs）的治疗效果。维生素D作用于免疫细胞，减少肿瘤微环境中的免疫抑制，从而提升ICIs的治疗效果。维生素D还同时增加CD8+T细胞活性，增强T细胞毒性，进一步提升ICIs的抑癌有效性。在小鼠模型中，增强维生素D可用性能够改善移植癌症的免疫介导抗性。表达高维生素D-VDR基因特征的人群，与较低的癌症风险、改善的生存期以及对ICIs更好的疗效反应相关。

（3）维生素D与肝细胞癌预后
维生素D缺乏在慢性肝病患者中常见，包括酒精性肝病、病毒性肝炎和不同程度的代谢相关脂肪性肝病（MAFLD/MASH），这些疾病可损害肝脏维生素D代谢，导致25(OH)D合成受损。此外，维生素D缺乏与HCC患者的预后不良相关。维持足够的血清维生素D水平可能有助于增强现有的治疗效果。

（二）水溶性维生素

B族维生素

B族维生素在肝癌的发生进展中也扮演着重要角色，特别是叶酸和维生素B12作为一碳代谢的关键参与者，对DNA合成、修复和甲基化至关重要。

（1）叶酸（维生素B9）

叶酸在一碳代谢中发挥核心作用，对DNA合成、甲基化反应和氨基酸代谢至关重要。多项研究表明叶酸水平与HCC进展密切相关。临床研究发现，与肝硬化和慢性肝炎患者相比，HCC患者血清叶酸水平显著降低，且随着癌症分期的进展，叶酸水平进一步下降[5,6]。低叶酸水平与更大的肿瘤体积、增加的异质性和转移相关，说明叶酸对于肿瘤恶变发挥特殊作用。此外，低叶酸水平也与HCC生存期缩短有一定关联。

然而，叶酸在致癌过程中发挥动态的双向作用，补充时机和剂量至关重要。研究表明，叶酸缺乏和过量均可能促进HCC的进展。Sharma等人的研究提示，叶酸摄入不足和过量可能通过不同机制，促进HepG2细胞的恶变[7]。

（2）维生素B12
与叶酸不同，循环中维生素B12水平升高与癌症风险增加和HCC患者生存期缩短相关。最近的病例对照研究表明，在HCC患者中，晚期和体积更大的肿瘤与较低的叶酸和较高的维生素B12水平相关[8]。

（3）叶酸与维生素B12的相互作用
叶酸和维生素B12在一碳代谢中相互依赖，它们的相对浓度可能比绝对水平更关键。Aishwarya等人的研究系统探讨了叶酸和维生素B12不同组合对HepG2细胞的影响[9]。具体来说，研究将HepG2细胞处理分为五组：正常维生素B12＋叶酸组、维生素B12缺乏＋叶酸过量组、叶酸缺乏＋维生素B12过量组、正常维生素B12＋叶酸过量组和正常叶酸＋维生素B12过量组。

结果提示：

①细胞迁移：叶酸过量组显示迁移能力增强，而不依赖于维生素B12水平；

②细胞侵袭：当维生素B12过量时，细胞侵袭能力显著增强；

③癌症干细胞特性：叶酸过量组显示球体形成能力显著增加；

④凋亡影响：维生素B12过量组显示细胞活力下降和凋亡增加。

综上所述，维生素B12和叶酸的不平衡通过增强癌症干细胞存活，最终加剧癌症进展。

（4）B族维生素的安全性
2024年发表的一项系统评价总结了维生素B在癌症治疗中的安全性和有效性[10]。该评价强调，虽然维生素B对正常细胞功能至关重要，但过量补充可能加剧某些癌症特征。因此，在癌症患者和高危人群中进行营养干预时需谨慎考虑使用剂量与时机。

三 矿物质与肝细胞癌

（一）微量元素

1. 铁

铁是人体必需的微量元素，参与多种生理过程，包括氧运输、电子传递和DNA合成。然而，铁过量通过产生活性氧（ROS）促进HCC的发生进展。

（1）铁与肝细胞癌发生
铁超载是HCC的重要危险因素。研究表明，铁过量可通过以下机制促进HCC：

①产生ROS导致氧化应激，损伤DNA、蛋白质和脂质成分；

②激活炎症信号通路，如NF-κB；

③促进细胞增殖和血管生成；

④诱导纤维化，增加肝硬化风险。

（2）铁代谢与肝细胞癌
HCC患者常表现出铁代谢异常。转铁蛋白、铁蛋白和转铁蛋白受体等铁代谢相关蛋白在癌组织中表达改变。铁调素作为铁代谢的主要调节激素，在HCC中异常表达，最终影响全身铁稳态。

（3）铁螯合治疗
铁螯合剂在HCC治疗中显示出潜在应用价值。通过降低体内铁负荷，可以减少氧化应激和炎症状态，抑制肿瘤生长。然而，铁螯合治疗在HCC中的临床应用仍需进一步研究验证。

2. 锌

锌是人体最丰富的微量元素之一，参与超过300种酶的催化活性，在细胞增殖、分化、凋亡和免疫调节中发挥重要作用。

（1）锌与肝细胞癌发生
2024年发表的综述文章总结了锌代谢与肿瘤的关系[11]。现有研究表明，锌在HCC中发挥双重作用：①锌缺乏与癌症风险增加相关，因为锌是多种抗氧化酶（如超氧化物歧化酶（MnSOD））的必需组分；②锌过量同时可能促进肿瘤进展。

（2）锌转运蛋白与肝细胞癌
锌转运蛋白（ZIP和ZnT家族）在HCC中表达异常。这些转运蛋白能够调节细胞内锌稳态，其表达改变影响细胞增殖、侵袭和转移。特定锌转运蛋白的表达水平可作为HCC的潜在生物标志物。

（3）锌与肝细胞癌治疗
锌补充在HCC辅助治疗中具有潜在价值。锌可以改善免疫功能，减少氧化应激，增强抗肿瘤治疗效果。然而，补充锌的剂量和时机亦需要精确控制，以避免潜在的不良反应。

3. 硒

硒是人体必需的微量元素，以硒蛋白形式参与多种生理功能，包括抗氧化、免疫调节和甲状腺激素代谢。

（1）硒与肝细胞癌风险
2019年发表的Meta分析评估了硒浓度、膳食摄入与HCC风险的关系[12]。该分析纳入了多项研究，结果显示：①血清/血浆硒浓度与HCC风险呈负相关；②膳食硒摄入与癌症风险无显著关联。

（2）硒的抗肿瘤机制
硒通过多种机制发挥抗肿瘤作用：

①作为谷胱甘肽过氧化物酶（GPx）和硫氧还蛋白还原酶（TrxR）等抗氧化酶的组分，减少氧化应激；

②调节免疫细胞功能，增强抗肿瘤免疫；

③抑制细胞增殖，诱导凋亡；

④抗血管生成作用。

（3）硒与肝细胞癌预后
硒水平与HCC患者预后相关。低硒状态导致HCC预后不良和风险增加。然而，硒补充的最佳剂量仍存在争议，过量摄入硒可能产生毒性效应。

4. 锰

锰是多种酶的辅因子，包括MnSOD、丙酮酸羧化酶和精氨酸酶，参与能量代谢、抗氧化防御和尿素循环。

（1）锰与肝细胞癌风险

2019年发表的Meta分析基于亚洲队列研究了锰水平与HCC的关系[13]。该分析结果显示：①HCC患者血清锰水平显著低于对照组；②锰缺乏可能与癌症风险增加相关。

（2）锰的抗肿瘤机制
锰通过以下机制发挥抗肿瘤作用：①作为MnSOD的必需组分，清除线粒体超氧自由基，减少氧化应激；②参与糖代谢和能量产生；③调节免疫细胞功能，增强抗肿瘤免疫；④影响细胞周期和凋亡。

（3）锰与肝细胞癌预后
低锰状态与HCC患者预后不良相关。锰补充可能作为一种辅助治疗策略，但需要进一步临床研究验证其有效性和安全性。

5. 铜

铜作为必需微量元素，参与多种生理过程，包括能量产生、结缔组织形成、铁代谢和抗氧化防御。然而，铜在HCC的发生进展中亦是“双刃剑”。

（1）铜在肝细胞癌中的促肿瘤作用
研究表明，铜轻度升高可促进肿瘤发生和进展。这一现象被称为"铜增殖"，即铜依赖的细胞生长[14]。铜促进HCC的机制包括：

①信号通路调控：高细胞外铜水平通过调节MYC/CTR1轴促进HCC细胞的生长、迁移和侵袭，这与MAFLD相关肝硬化向HCC的进展有关。

②ROS产生：铜通过ROS依赖机制促进肝癌。SOD1敲除小鼠由于肝细胞明显的氧化损伤而表现出更高的HCC发生率，这可能是通过增加细胞增殖实现的。

③代谢稳态破坏：HCC细胞依赖CTR1增殖、集落形成和非依赖性生长。遗传敲除CTR1或药理学抑制铜可通过减少糖酵解来阻碍HCC的发生，从而在缺氧条件下阻碍肿瘤细胞存活。

④血管生成：铜是“开启”血管生成的信使，促进血管内皮细胞的增殖和移动。铜螯合剂通过减少CD31和抑制与HCC相关的内皮细胞增殖来抑制肿瘤血管生成。

⑤转移：CD147通过Cu2+增强HCC细胞刺激邻近成纤维细胞表达基质金属蛋白酶的能力，最终上调MMP-2和MMP-14增加肝癌细胞的侵袭性。

（2）铜在肝细胞癌中的抗肿瘤作用
与促进肿瘤生长相反，铜离子在特定条件下具有拮抗肿瘤发生的能力。研究表明：
①免疫原性细胞死亡（ICD）：DSF/Cu组合在HCC细胞中触发ICD，导致损伤相关分子模式的释放，刺激树突状细胞成熟和激活。

②铜死亡（Cuproptosis）：铜死亡的特点是线粒体呼吸受损和随后的线粒体蛋白应激，而非氧化应激。在肝癌细胞中，线粒体能量耗竭导致AMPK激活、进而促进铜死亡是一种特征性代谢性细胞死亡形式。

（3）铜与肝细胞癌治疗
多种抗癌疗法涉及到对铜代谢的影响：

①化疗：铜转运蛋白在调节顺铂摄取、外排和分布中发挥关键作用。CTR1介导铂类药物摄取，低CTR1表达与顺铂耐药一致，而高水平使肿瘤细胞对药物更敏感。过量铜可诱导CTR1降解和内吞，随后导致铂类药物摄取减少。

②放疗：研究表明癌症患者血清铜水平与放疗反应呈负相关，提示血清铜可作为放疗的有效监测指标。调节铜或靶向铜相关蛋白可能代表放射增敏的新策略。

③氧化应激治疗：利用能够产生ROS的促氧化剂靶向肿瘤细胞的氧化脆弱性已显示出作为HCC抗癌治疗的前景。

④生物成像：肿瘤比邻近组织积累更高水平铜的特征已被用于开发基于铜的靶向抗癌药物。临床前研究表明，携带肝外HCC异种移植物的小鼠对放射性铜的摄取增加，表明铜代谢改变可用作HCC转移代谢PET成像的新型生物标志物。

（二）常量元素

常量元素如钙和镁在HCC中的作用研究相对较少，但现有证据表明它们也参与肿瘤的发生发展。
（1）钙：钙离子作为第二信使参与多种细胞过程，包括增殖、分化和凋亡。钙稳态失调与肿瘤发生相关。在HCC中，钙信号通路的改变影响癌细胞生长和转移。
（2）镁：镁作为多种酶的辅因子，参与能量代谢、蛋白质合成和DNA稳定。镁缺乏与慢性炎症和氧化应激相关，可能增加HCC的风险。然而，常量元素与HCC关系的研究仍需深入探索。

四 膳食模式与肝细胞癌

2021年发表的系统评价全面总结了膳食与HCC关联的研究证据[15]。该文章指出：

（1）膳食微量营养素：多种膳食微量营养素与HCC风险相关。富含抗氧化剂（如维生素C、E、硒）的膳食可能降低癌症风险，而某些营养素过量或缺乏可能增加恶变风险。

（2）膳食模式：富含水果、蔬菜、全谷物、坚果和鱼类的健康膳食模式，能够提供充足的微量营养素和抗氧化剂，与HCC风险降低相关。相反，高热量高脂肪、低微量营养素的西方膳食模式表现出不利影响。

（3）微量营养素相互作用：膳食中微量营养素之间存在复杂的相互作用。例如，维生素D与钙的相互作用影响HCC风险，而叶酸与维生素B12的均衡摄入对抑制肿瘤进展至为关键。

（4）个体化营养干预：考虑到个体差异（如遗传背景、营养状态、疾病分期），HCC患者的营养干预应个体化，以达到最佳治疗效果。

五 总结与展望

微量营养素在HCC的发生、预后和治疗中发挥着重要作用。本文系统总结了维生素/矿物质与HCC潜在关联的研究进展。未来应该开展大规模前瞻性队列研究，阐明微量营养素与HCC的因果关系；探索微量营养素的最佳补充剂量和时机；探讨微量营养素相互作用的分子机制；开发个体化预防和治疗策略；通过RCT研究验证补充微量营养素对于HCC治疗的安全和有效性。临床方面建议HCC患者定期监测血清微量营养素水平，同时根据检测结果进行个体化干预，避免盲目过量补充微量营养素，将其管理纳入HCC综合治疗的策略。总之，微量营养素为HCC的预防和辅助治疗提供了新的视角和策略。维持微量营养素平衡、优化营养状态，可能最终改善这部分患者的预后和健康相关生活质量。

参考文献

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