Front Immunol：牙周炎症和晚期颌骨丢失与血清牙龈蛋白酶抗体相关性研究

牙周炎是一种口腔疾病，其特征是牙齿支撑组织（包括牙龈的胶原结缔组织和牙齿锚定颌骨）的渐进式破坏。在牙周健康状态下，粘膜表面的本地多微生物群落通过微生物间和宿主-微生物相互作用维持生态平衡。然而，遗传和后天因素，最明显的是吸烟，还有肥胖、免疫缺陷、免疫调节缺陷、糖尿病和其他全身性疾病，都可能破坏这种体内平衡，导致物种选择性生长，并可能产生破坏性炎症。这种情况被称为生态失调，是易感宿主牙周炎发展的基础。致病过程不是线性的，而是涉及牙龈线以下牙齿表面的益生菌群与宿主炎症反应之间的正反馈循环。支持组织破坏的分子途径尚未明确，目前还没有可用的生物标志物来帮助临床医生预测牙周炎的发病或识别具有更强侵袭性疾病病程风险的个体。除了对牙周组织的局部和有害影响危及牙齿保留外，该疾病还与许多其他非传染性疾病密切相关，包括类风湿关节炎（RA）。已经描述了牙周炎和RA之间因果关系和相互关系的不同模型。实验研究结果表明，牙周炎可加重关节炎。我们的研究发现，在RA发病前，抗瓜氨酸蛋白抗体（ACPA）水平高的个体牙泡骨丢失增加，这意味着牙周炎早于ACPA阳性RA发病。然而，是否存在因果关系尚不明确。

牙龈卟啉单胞菌（P. gingivalis）在牙周炎患者的牙龈下菌斑中经常被检测到。牙龈卟啉单胞菌在其生长、存活和免疫逃逸过程中表达多种毒力因子，包括精氨酸牙龈蛋白酶（RGP），一种有效的细胞外半胱氨酸蛋白酶，通过切割精氨酸的多肽c端有效地降解宿主蛋白。牙龈蛋白酶对蛋白质的降解可以促进卟啉单胞菌肽精氨酸脱氨酶的进一步酶处理，从而产生瓜氨酸化的新表位。也有研究认为，通过裂解中性粒细胞表面的蛋白酶激活受体-2，引发中性粒细胞胞外陷阱的形成，释放内源性瓜氨酸化蛋白，从而直接促进炎症反应。值得注意的是，已经成功地从牙周炎患者的牙龈组织中分离出瓜氨酸反应性B细胞，这表明RA的耐受性破坏和ACPA的产生可能发生在发炎的牙龈中。此外，牙龈痛是高度免疫原性的，我们之前已经表明，与对照组相比，不仅牙周炎患者的抗RGP抗体反应增加，而且在RA发病前与对照组相比，RA，特别是acpa阳性RA。我们之前已经在PAROKRANK中证明了抗RGP IgG与牙槽骨丢失以及ACPA的存在之间的关联，PAROKRANK是一项包括首次心肌梗死住院患者的病例对照研究。有趣的是，在PerioGene North的一项研究中，我们还发现抗RGP IgG与严重牙周炎之间存在特别强的关联。因此，牙龈卟啉单胞菌抗体，更具体地说，牙龈蛋白酶抗体，作为牙周炎患者和伴随的全身自身免疫风险的潜在生物标志物，正受到越来越多的关注。

总之，越来越多的证据表明，牙周炎通过一个循环与RA特异性自身免疫有关。牙龈促进ACPA的形成。在目前的研究中，我们通过分析987名患者的牙周临床参数、抗RGP IgG和ACPA之间的关系来解决这一联系，该研究是在大型且特征明确的PerioGene North病例对照研究中进行的。

方法：采用酶联免疫吸附试验（ELISA）测定了478例牙周炎患者和509名牙周健康对照者的血清抗RGP和ACPA IgG水平。随后，分析抗RGP IgG水平和ACPA状态与牙周炎和临床牙周参数的关系。

研究参与者特征

血清抗rgp IgG水平升高在牙周炎，但不区分病例与对照组。(A)小提琴图显示了PerioGene North病例（n=478）和对照组（n=509）血清抗rgp IgG水平的分布。

血清抗rgp IgG与牙周炎的关系

抗rgp IgG水平在牙周炎症和晚期牙槽骨丢失的病例中升高。小提琴图显示了在PerioGene North病例中Rgp IgG水平的分布，基于：(A)牙周炎症程度，以探诊出血（BoP）测量；(B)牙槽骨丢失水平(C)牙周袋探测深度（PPD）水平。

不同临床亚组牙周炎病例抗rgp IgG水平的平均升高

结果：与对照组相比，病例血清抗RGP IgG水平升高（p< 0.001）。然而，受试者工作特征（ROC）曲线分析显示，抗RGP IgG不能有效区分病例和对照组(AUC= 0.63；95% ci: 0.60 - 0.66)。在这些病例中，抗RGP IgG水平升高与高度牙周炎症和晚期牙槽骨丢失相关（两者均p<0.001）。在15例（3.1%）病例和6例（1.2%）对照中检测到ACPA应答（p=0.033），但在调整年龄和吸烟后，与牙周炎无明显关联，抗RGP IgG水平在ACPA阳性和ACPA阴性个体之间无差异。

结论：我们发现抗RGP IgG识别了牙周炎患者的一个亚群，这些患者有高度的牙周炎症和晚期的牙槽骨丢失，但我们没有发现牙周炎或抗RGP IgG与ACPA状态之间的联系。鉴于抗RGP与牙槽骨丢失之间的关系，我们应该通过实验来探索牙龈痛在骨吸收中的机制作用。

原文来源：Elin, Kindstedt;  Charlotte, de Vries;  Magnus, Wänman;The PerioGene North study reveals that periodontal inflammation and advanced jawbone loss in periodontitis associate with serum gingipain antibodies but not with systemic autoimmunity.Front Immunol 2024;15(0):1504975