浙江大学潘冬立教授《自然·通讯》: FOX家族蛋白-决定疱疹病毒“潜伏”或“激活”的关键调控者

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核心发现： 近期，浙江大学潘冬立教授团队一项发表在《Nature Communications》的研究揭示，宿主细胞中的FOX转录因子家族成员，通过差异表达及与不同表观遗传辅因子协作，广泛结合并调控单纯疱疹病毒（HSV）等α疱疹病毒的基因组，直接决定了病毒的“裂解-潜伏”平衡命运。这为理解疱疹病毒持续感染机制及开发新型干预策略提供了全新视角。

潜伏的难题：难以根治的病毒感染

单纯疱疹病毒（HSV）等α疱疹病毒感染细胞后，有一个“狡猾”的策略：它们能在神经元中进入长期、安静的“潜伏”状态，逃避免疫系统的清除。一旦宿主遭遇发烧、压力或免疫下降等“应激”，潜伏的病毒便可被“激活”，重新开始复制，引起反复发作的症状（如唇疱疹）。这种“潜伏-激活”的循环是此类病毒感染难以根治的根本原因，但其核心调控机制一直不明。此前的研究多聚焦于病毒自身蛋白或上游信号通路，而直接作用于病毒基因组、决定其命运的关键宿主因子是什么，知之甚少。

关键突破：发现操控病毒命运的宿主“开关”家族

发现神经特异性的“激活型”与“抑制型”FOX蛋白： 研究表明，FOX家族中的FOXA1、C1、F1等成员能强力激活病毒复制，而FOXK1、K2则显著抑制病毒复制。研究运用神经细胞与非神经细胞系，iPSC诱导分化的神经元验证了FOX家族蛋白功能的神经特异性（图1）。

图1 FOX蛋白对HSV-1复制的影响

表达模式决定病毒命运： 在正常神经细胞中，“抑制型”FOX基因（如Foxk1）高表达，而“激活型”FOX基因（如Foxf）低表达，这种环境有利于病毒维持潜伏状态。相反，在病毒感染或受应激的神经元中，“激活型”FOX基因表达上调，则有利于促进病毒裂解复制或从潜伏中再激活（图2）。

图2 FOX家族基因表达谱与变化谱

操控FOX表达可逆转潜伏： 研究团队通过构建敲除细胞系、敲除小鼠以及原代神经元模型，多种模型联用证明了敲低或敲除抑制因子FOXK1，或过表达激活因子（如FOXC1、F1），即便在没有经典的再激活诱导剂存在条件下，也能有效促进潜伏病毒的再激活（图3）。

图3 FOX家族蛋白影响HSV-1潜伏-再激活

作用机制新颖： 研究团队利用ChIP-seq、ChIP-qPCR、ATAC-seq等技术，发现FOX蛋白能以序列特异性和非序列特异性的方式广泛结合病毒基因组（图4），并显著调控病毒基因转录与病毒染色质的开放性（图5）。在作用机制研究中，研究团队使用了邻近标记联合质谱分析，发现激活型FOX蛋白（如FOXF1）通过招募组蛋白乙酰化酶CBP/P300，打开病毒染色质，促进基因转录；而“抑制型FOX蛋白（如FOXK1）则与组蛋白去乙酰化酶辅因子SIN3A及MAX协同，抑制病毒基因表达，并与激活型FOX蛋白相互拮抗（图6）。

图4 FOXF1广泛结合病毒基因组

图5 FOX蛋白显著调控病毒基因转录与染色质开放性

图6 FOX家族作用机制模式图

研究意义与展望：

这项研究首次提出，病毒的裂解-潜伏平衡是由宿主细胞中两组功能拮抗的FOX转录因子及其招募的不同表观遗传调控机器所共同控制的。神经元特定的FOX蛋白表达谱是维持病毒潜伏所必需的“最佳配方”，而应激则通过打破这一平衡触发病毒复发。未来，针对FOX蛋白或其表观遗传互作网络开发干预策略，例如设计抑制FOXK1或干扰其与SIN3A/MAX相互作用的药物，或利用激活型FOX蛋白的特性开发新型诱导潜伏病毒暴露的疗法，有望为根治疱疹病毒感染、防止复发开辟全新道路。这项研究不仅深化了对疱疹病毒潜伏机制的理解，也为调控其他DNA病毒或逆转录病毒的“潜伏库”提供了潜在的理论框架和研究思路。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41467-026-68915-1