ASCO 前沿 | CAR-T疗法治疗复发/难治性淋巴瘤重大突破汇总

2020-06-03 MedSci原创 MedSci原创

ASCO 前沿,CAR-T疗法治疗复发/难治性淋巴瘤重大突破汇总。

ASCO 前沿 | CAR-T疗法治疗复发/难治性淋巴瘤重大突破汇总

嵌合抗原受体T细胞疗法(chimeric antigen receptor T-cell immunotherapy,CAR-T)作为目前较为有效的淋巴瘤治疗方法,相较于传统的化学疗法、放疗和靶向治疗等疗效显著增加,为治愈淋巴瘤带来了希望。2017年诺华和Kite的CAR-T细胞疗法分别在8月和10月于美国获准上市,是CAR-T细胞疗法在淋巴瘤治疗领域的重要里程碑。
 
本文对2020年美国临床肿瘤学会(ASCO 2020)大会口头报告中,CAR-T细胞疗法治疗复发/难治性淋巴瘤的新突破做了盘点。

一、CD19/22双重靶向的CAR-T细胞疗法AUTO3与Keytruda联合,治疗复发/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤(r/r,DLBCL)患者完全缓解率达55%(摘要号8001)

靶向CD19的CAR-T细胞疗法已经证明在r/r DLBCL患者中有效,但是大部分复发患者肿瘤表面CD19检测为阴性,而在治疗前这些患者的CD19都是高表达。研究发现复发的肿瘤细胞表面CD19分子会发生基因突变和杂合性丢失。在这些患者中,尽管CAR-T细胞持续存在,但细胞表面不存在CD19使得肿瘤能够逃避CAR-T细胞介导的杀伤作用。PDL-1的表达上调在复发患者中也很常见。
在这项Alexander研究中,Autolus therapeutics公司对其CD19/22双重靶向的CAR-T细胞疗法AUTO3与Keytruda联合治疗r/r DLBCL患者的安全性和有效性进行了评价。
 
ATUO-3示意图(图片来源:Autolus)
AUTO3是通过双顺反子逆转录病毒载体制备而成,该载体编码了抗CD19(OX40共同刺激物)和抗CD22(41BB共同刺激物)的CAR元件。实验中探索的三个剂量水平是50、150和450 x 10^6 CAR-T细胞。从D14开始,患者接受AUTO3的单独治疗,或从D14开始接受3次200 mg Keytruda,每3周服用一次(方案A),或在D-1接受单次200 mg Keytruda(方案B)。
结果显示在接受> 50 x 10^6 CAR-T细胞的患者中,客观响应率(ORR)和完全缓解率(CRR)分别为64%和55%。在Keytruda方案B联合450 x 10^6个AUTO3细胞治疗患者中,有三分之二实现了完全缓解(CR) 。临床试验信息:NCT03287817 
3级以上治疗相关的不良事件发生率> 15%,为中性粒细胞减少症(89%),血小板减少症(58%),贫血(47%),发热性中性粒细胞减少症(16%)和低血磷(16%)。在所有剂量水平上,初次输注时重症细胞因子释放综合症(sCRS)的发生率为0%,5%具有严重神经毒性(sNT)(1/19),已得以解决。
总的来说,将Keytruda与> 50 x 10^6 CAR-T细胞的AUTO3联合,可以在r/r DLBCL患者实现CR,而没有严重的CRS或神经毒性。

二、同种异体CAR-T疗法ALLO-501和ALLO-647联合治疗复发/难治性大B细胞或滤泡性淋巴瘤(R/R,LBCL/FL)的首次人体数据,客观响应率达78%(摘要号8002)

传统的CAR-T细胞疗法需要从提取患者自体的T细胞在体外改造后,回输到患者体内,生产成本高,制备时间长。而同种异体CAR-T细胞疗法通过基因编辑,制备不会引起免疫排斥的标准化T细胞,可以大幅降低成本,并保证T细胞的质量。
自体和同种异体CAR-T疗法制备流程(图片来源:Allogene)
Allogene Therapeutics公司的ALLO-501是经过基因修饰的抗CD19的同种异体CAR-T细胞疗法,其TCRα恒定基因被敲除,以降低移植物抗宿主病(GvHD)患病风险,并且CD52基因也被敲除,以允许ALLO-647的使用。ALLO-647是一种抗CD52单抗,用于抑制宿主免疫反应。
1期临床试验ALPHA研究(NCT03939026),在已接受过≥2种先前疗法的R/R LBCL/FL患者中对ALLO-501和ALLO-647进行了评价。结果显示患者总体响应率为78%:3个完全响应和4个部分响应。中位随访时间2.7个月中,有4个具有持续应答,3名患者分别在2、4和6个月疾病进展。qPCR结果显示6名患者中有4名中观察到不同程度的ALLO-501细胞扩增。
迄今为止,尚未发现GvHD。最常见的3级及3级以上不良事件为中性粒细胞减少症(55.6%)、白细胞减少症(33.3%)和贫血(22.2%)。2名患者(22.2%)发生了细胞因子释放综合症(1名1级和1名2级),在没有类固醇或tocilizumab的治疗下可在72小时内解决。一名患者出现了Gr1神经毒性,无需治疗即可缓解。
这些早期数据表明,ALLO-501和ALLO-647具有可控的安全性。ALLO-501在晚期非霍奇金淋巴瘤患者中显示出临床活性。

三、Yescarta治疗复发/难治性惰性非霍奇金淋巴瘤(R/R,iNHL)患者的II期研究,完全缓解率达79%(摘要号8008)

晚期惰性非霍奇金淋巴瘤,包括滤泡性淋巴瘤(FL)和边缘区淋巴瘤(MZL),被公认为无法治愈,因为大多数患者会经历多次复发,亟需开发出新的疗法。
吉利德(Gilead)旗下细胞治疗公司凯特制药(Kite Pharma)的自体抗CD19 CAR-T细胞疗法Yescarta(axicabtagene ciloleucel,axi-cel),在R/R iNHL的患者中开展了2期多中心临床研究:ZUMA-5, 临床试验信息:NCT03105336 
图片来源:Gilead
ZUMA-5研究结果显示,在可评估疗效的87例患者中客观响应率(ORR)为94%,完全缓解(CR)率为79%。FL患者(n = 80)的ORR为95%(CR率为80%)。MZL患者(n = 7)的ORR为86%(CR率为71%)。总体而言,有68%的患者具有持续的响应。
安全性结果显示,83%的患者经历了≥3级不良事件(AE),最常见的是中性粒细胞减少症(33%)和贫血(28%)。≥3级细胞因子释放综合征(CRS)和神经系统事件(NEs)发生率分别为11%和19%。CRS和NEs发作的中位时间为4和7天,中位持续时间为6和14.5天。有2例患有5级AE:CRS背景下的多系统器官衰竭(与axi-cel相关)和主动脉夹层分离(与axi-cel不相关)。
总的来说,Axi-cel在R/R iNHL患者中显示出显着且持久的临床益处,ORR和CR高,并且安全性易于管理。

 



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