Hypertension 西安交通大学李宏宝团队/蒋红利团队合作揭示雄激素-肠道菌-TMAO轴调节男性血压新机制

高血压是全球约13亿人的健康威胁，是心血管疾病的主要危险因素。一个长期困扰医学界的现象是：青年或中年男性往往比同年龄段的女性更容易患上高血压。这种性别差异在青春期后开始出现，绝经前女性的高血压患病率低于同龄男性，而绝经后则相反。这强烈提示性激素在血压调节中起着关键作用。

肠道微生物群是高血压发病机制中新发现的重要影响因素。其作用机制涉及与宿主免疫、消化、神经和循环系统的相互作用，还包括对肠道屏障完整性和代谢物谱的影响等。高血压患者和动物模型均表现出明显的肠道微生物组成、其代谢产物及肠上皮屏障的改变。肠-脑轴，即中枢神经系统与胃肠道之间的双向通信系统，在血压调节中也发挥着关键作用。

临床和临床前研究报道了肠道微生物群存在性别二态性，具体表现在男性和女性肠道菌群多样性改变、组成结构变化、主要代谢物(如短链脂肪酸、胆汁酸)差异以及肠道微生物群对降压药物的反应等方面。西安交通大学的李宏宝教授团队联合美国托莱多大学杨涛教授团队的一系列研究表明，男性肠道菌群比女性更容易受到环境因素(如高盐饮食)的影响，从而导致血压升高(Circulation Research, 2022, 2024；Hypertension, 2020)。然而，关于肠道微生物群性别特异性及其导致高血压的内在机制仍尚未明确。

2025年8月20日，西安交通大学的李宏宝团队/蒋红利团队联合美国托莱多大学杨涛团队在Hypertension上发表题为“Sex hormone androgen elevates blood pressure through gut microbiota-TMAO pathway”的研究，首次揭示了性激素通过改变肠道菌群及其代谢产物进而影响血压的具体机制：高血压时，雄性激素可通过改变宿主肠道菌群，增加TMAO (氧化三甲胺)产生，进而激活宿主特别是血压调节中枢下丘脑室旁核的炎症反应、增强交感神经活动，导致血压升高。

首先，研究者通过对比4、12、20周龄自发性高血压大鼠(SHR)证实性腺发育成熟后SHR雄性的血压高于同龄雌性，同时雌雄之间肠道菌群差异增大，雄性中肠道菌群多样性降低、柯林斯菌(Collinsella)等有害菌增加。为进一步说明肠道菌群对雌雄SHR之间血压差异的影响，团队采用抗生素清除肠道菌群。8周处理后，雄性和雌性大鼠血压出现相反变化—雄性血压降低而雌性反而升高，提示肠道菌群对血压的影响存在性别特异性：雄性肠道菌使血压升高而雌性肠道菌使血压降低。 

那么性激素在肠道菌群性别二态性中起什么作用？研究者设计了一系列实验对其进行探讨：首先在性腺发育前期切除雄性SHR的睾丸和雌性SHR的卵巢，即去除内源性性激素来源，发现雄性SHR切除睾丸后血压降低、肠道菌群多样性升高，而雌性SHR去除卵巢后血压升高、肠道菌群多样性降低。其次为切除了性腺的雄性或雌性SHR补充雄性激素二氢睾酮(DHT)或雌性激素雌二醇(E2)。结果表明，无论雌鼠或雄鼠，补充雄激素后都表现出显著的血压升高；但雌激素只在雌鼠中表现出显著的降低血压效应；同时两者都可以引起肠道菌群的改变。 

雄激素的强效升血压效应是如何通过肠道菌群表现出来的？研究者进一步分析了补充雄性激素的雌、雄去势SHR的肠道菌。结果发现，二氢睾酮处理显著重塑了肠道菌群结构。一种可能产生三甲胺的细菌—柯林斯菌(Collinsella)在雄性大鼠中含量丰富。去势手术后雄鼠体内柯林斯菌减少83倍，而补充二氢睾酮后其数量增加26倍。柯林斯菌参与宿主体内三甲胺(TMA)代谢，研究中发现二氢睾酮处理增加了去势SHR肠道中三甲胺生成酶(CutC、CutD和CntA)的表达，导致粪便中三甲胺水平显著升高。

三甲胺在肝脏中被代谢为TMAO (氧化三甲胺)。研究者发现，二氢睾酮处理不仅增加了去势SHR血浆TMAO水平，还显著提高了大脑下丘脑室旁核(PVN)中的TMAO浓度。TMAO分子量很小(仅75道尔顿)，能够穿过血脑屏障。下丘脑室旁核是调节自主神经活动和血压的关键脑区，过高的炎症反应可过度激活交感神经活动，使血压异常升高。研究者观察到，二氢睾酮处理后TMAO在雌雄SHR室旁核的积累与炎症反应增强和交感神经活动水平升高密切相关。这可能是雄激素重塑宿主肠道菌、增强TMAO代谢并进一步升高高血压大鼠血压的关键机制。 

电子显微镜观察发现，二氢睾酮处理组去势雌雄SHR的室旁核神经元突触结构发生明显改变：突触数量减少、活性区延长、突触后致密物变薄、突触间隙增大。全细胞电压钳记录显示，二氢睾酮增加了室旁核前交感神经元的自发性兴奋性突触后电流(sEPSCs)频率，表明这些神经元的兴奋性显著增强。免疫荧光分析和ELISA实验进一步证实，二氢睾酮处理增加了去势雌雄SHR室旁核中小胶质细胞(Iba1+细胞)和促炎细胞因子IL-1β的阳性细胞数量，同时降低了抗炎细胞因子IL-10的水平；增加了促炎因子水平、降低了抗炎因子水平。同时，血浆中去甲肾上腺素水平显著升高。 

为确认TMAO在雄激素升高血压中的因果作用，研究者进行了双向验证实验：1) 直接给去势雌雄SHR补充TMAO，结果血压显著升高；2) 在给予去势雌雄SHR二氢睾酮的同时使用DMB (3,3-二甲基-1-丁醇，一种微生物三甲胺裂合酶抑制剂)阻断三甲胺产生，则血压不升高。这些干预措施同样改变了室旁核的炎症状态和交感神经活性，进一步证实了“雄激素-肠道菌群-TMAO-下丘脑-血压”轴的存在。 

综上所述，本研究首次揭示了雄激素通过重塑肠道菌群、增强三甲胺-TMAO通路，导致中枢炎症和交感神经激活，最终引起血压升高的完整机制。这不仅解释了为什么男性更容易患高血压，也为性别特异性高血压治疗提供了新思路。针对肠道菌群-TMAO通路的干预措施，可能成为治疗男性高血压的新策略。例如，使用特定益生菌调节肠道菌群，或者开发药物抑制三甲胺生成，都可能为高血压治疗开辟新途径。 

西安交通大学基础医学院李迎副教授、西安交通大学第一附属医院蒋红利教授和陈蕾副研究员为论文共同第一作者。西安交通大学基础医学院李宏宝教授和美国托莱多大学杨涛教授为论文共同通讯作者。感谢西安交大一附院王亚楠教授、基础医学院姚婷副教授等对本研究的大力支持。感谢国家自然科学基金、科技部“四大慢病”重大专项青年项目、西安交通大学青年创新团队、陕西省重点产业链项目的资助。

原文链接：

https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/HYPERTENSIONAHA.125.25052