【Blood Adv】泽布替尼+来那度胺治疗复发难治DLBCL的中国多中心1期研究

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DLBCL是最常见的非霍奇金淋巴瘤类型，占全球病例的30%-50%。复发/难治性DLBCL患者预后较差，随着治疗线数增加，缓解率、无进展生存期和总生存期逐渐下降。约80%的DLBCL可分为两种细胞起源亚型，即生发中心B细胞样（GCB）和活化B细胞样（ABC），后者对化疗免疫治疗耐药性更强。临床前研究显示，来那度胺与BTK抑制剂联合使用对DLBCL细胞具有协同抗肿瘤活性。

国内学者开展了一项1期研究，评估了泽布替尼联合来那度胺在R/R DLBCL患者中的安全性、推荐的2期剂量（RP2D）以及初步疗效（ORR、CR率、DOR、PFS、OS），近日发表于《Blood Advances》，通讯作者为天津医科大学肿瘤医院张会来教授和河南省肿瘤医院周可树教授。

研究方法

研究设计

类型：开放标签、多中心、1期剂量递增/扩展研究（NCT04436107）

地点：中国10个中心

中位随访时间：16.5个月

入组标准

≥18岁，经组织学确诊的DLBCL；

至少接受过1线充分全身抗DLBCL治疗（含抗CD20抗体和蒽环类方案≥2周期）；

不符合HDT/ASCT条件（如未接受过）；

无BTK抑制剂、来那度胺或沙利度胺暴露史；

无中枢神经系统淋巴瘤史；

无组织学转化淋巴瘤。

治疗方案

泽布替尼：固定剂量160 mg每日两次（口服）

来那度胺：15、20或25 mg每日一次（第1-21天，每28天为一周期），按3+3规则递增

治疗持续至疾病进展或不可接受的毒性

主要终点

剂量递增阶段（Part 1）：安全性、DLT、RP2D

剂量扩展阶段（Part 2）：ORR（基于Lugano 2014标准）

DLBCL亚型分类

IHC：采用Hans算法分为GCB和非GCB

GEP：分为ABC、GCB、未分类

基因亚型：采用LymphPlex算法（TP53突变型、MCD样、BN2样、N1样、EZB样、ST2样）

研究结果

患者基线特征（N=66）

剂量递增期27例，剂量扩展期39例

中位年龄：59岁

男性：53.0%

中位既往治疗线数：2线

III/IV期疾病：83.3%

疾病状态：42.4%为难治性，57.6%为复发性

结外受累：54.6%

IHC分型：non-GCB 65.2%，GCB 34.8%

GEP分型：ABC 66.7%，GCB 21.2%

基因亚型（RP2D组，n=45）：66.7%可分类，最常见为TP53突变型

安全性结果

剂量限制性毒性（DLT）

• 未观察到DLT

• RP2D确定为：泽布替尼160 mg BID + 来那度胺25 mg QD

不良事件（TEAE）

• 任何级别TEAE：100%

• ≥3级TEAE：74.2%；最常见的是中性粒细胞计数减少（57.6%）、白细胞计数减少（28.8%）

• 严重TEAE：31.8%（最常见为肺炎12.1%）

• TEAE导致停药：10.6%（7例）

• TEAE导致死亡：3.0%（2例：心肺衰竭、肺炎）

BTK抑制剂类特别关注事件

• 出血（1-2级）：6.1%（4例）

• 高血压：6.1%（4例，1例3级）

• 无房颤、无第二原发恶性肿瘤

疗效结果（RP2D组，n=50）

总体反应

• ORR：58.0%（29/50）

• CR率：42.0%（21/50）

• 中位至缓解时间：2.8个月

按IHC亚型（RP2D）

• Non-GCB：ORR 61.8%，CR率 38.2%

• GCB：ORR 50.0%，CR率 50.0%

按GEP亚型（RP2D）

• ABC：ORR 68.6%，CR率 45.7%

• GCB：ORR 45.5%，CR率 45.5%

按基因亚型（RP2D）

• 非TP53突变型：ORR（57.1%- 80.0% vs 53.9%）和CR率(57.1%-60% vs 23.1%)均高于TP53突变型

在来那度胺 RP2D 下，基于基线患者和疾病特征评估的所有亚组中 ORR 基本一致。

按剂量递增队列的缓解率

• 15 mg组：ORR 16.7%，CR率 16.7%

• 20 mg组：ORR 30.0%，CR率 10.0%

• 25 mg组：ORR 90.9%，CR率 72.7%

生存结局（RP2D组）

中位DOR为14.9个月，12个月DOR率为53.3%

中位PFS为5.5个月，12个月PFS率为34.4%

中位OS未达到，12个月OS率为73.8%

药代动力学结果

泽布替尼单剂量和稳态暴露量与泽布替尼单药治疗时相当，表明来那度胺对泽布替尼暴露量影响极小

来那度胺的药代动力学参数与已发表的来那度胺单药治疗数据一致，表明泽布替尼对来那度胺暴露量影响极小

两药之间无显著药物相互作用

总结

泽布替尼（160 mg BID）联合来那度胺（25 mg QD）在R/R DLBCL患者中表现出可接受的耐受性和令人鼓舞的抗肿瘤活性；

ORR和CR率在多种DLBCL亚型中均得到体现；

全口服、无化疗的方案为不适合HDT/ASCT的患者提供了更便利的治疗选择；

未来研究将进一步探索耐药机制和生物标志物。

参考文献

Blood Adv . 2026 Mar 13:bloodadvances.2025018482. doi: 10.1182/bloodadvances.2025018482.