复旦大学中山医院全新发现，提醒前线医务人员需要注意新冠肺炎患者的肝反应
2020-02-07 BioWorld BioWorld
自2019年12月以来，武汉暴发的新型冠状病毒（2019-nCoV）已对公共卫生构成重大威胁。之前的研究表明，ACE2蛋白是SARS病毒进入人体细胞的受体，最新的相关研究表明，新型冠状病毒（2019-nCoV）进入人体细胞的受体同样是ACE2蛋白。新型冠状病毒（2019-nCoV）感染后导致的肺炎，除了影响呼吸系统外，大量的SARS和新冠肺炎患者还表现出各种程度的肝损害迹象，但其背后的机制目前
自2019年12月以来，武汉暴发的新型冠状病毒（2019-nCoV）已对公共卫生构成重大威胁。之前的研究表明，ACE2蛋白是SARS病毒进入人体细胞的受体，最新的相关研究表明，新型冠状病毒（2019-nCoV）进入人体细胞的受体同样是ACE2蛋白。
新型冠状病毒（2019-nCoV）感染后导致的肺炎，除了影响呼吸系统外，大量的SARS和新冠肺炎患者还表现出各种程度的肝损害迹象，但其背后的机制目前尚不明确。
2020年2月4日，复旦大学附属中山医院肝癌研究所蓝斐研究员、蔡加彬等在预印本bioRxiv 在线发表题为：
Specific ACE2 Expression in Cholangiocytes May Cause Liver Damage After 2019-nCoV Infection的研究论文。
该研究使用两个独立队列的单细胞RNA-seq数据对健康肝脏组织特异性表达ACE2的细胞类型进行了评估，发现胆管细胞高特异性表达新冠病毒受体ACE2，而肝细胞则表达很低。
这些结果表明，新冠病毒患者出现的肝损伤，可能是病毒直接与ACE2阳性胆管细胞结合导致胆管功能障碍，或是治疗药物引起的毒副作用，而不是病毒直接与肝细胞结合引起。
这些结果提示了正在救治新冠病毒感染患者的医疗工作者，需要注意患者的肝反应，尤其是与胆管细胞功能有关的肝反应，需要对出现肝功能异常的新冠肺炎患者进行特别护理。
2019年12月，中国湖北省武汉市出现一种新型冠状病毒导致的肺炎疫情，该病毒被世界卫生组织（WHO）暂时命名为武汉新型冠状病毒（2019-nCoV）。
该疫情始于12月12日（第一位住院患者时间），在疫情爆发早期，从五名患者中获得了病毒全长基因组序列。这些病毒彼此几乎相同，并且对SARS冠状病毒有79.5％的基因组序列相似性。此外，武汉新型冠状病毒（2019-nCoV）在全基因组水平上与蝙蝠冠状病毒具有96％的同源性。
七个保守的非结构蛋白的成对蛋白序列分析表明，该病毒属于SARSr-CoV物种。然后从危重病人的支气管肺泡灌洗液中分离出2019-nCoV病毒，可以被几名患者的血清中和。
2月3日，中科院武汉病毒研究所石正丽团队在 Nature杂志发表研究论文，从分子水平揭示了
2019-nCoV与SARS-CoV使用相同受体ACE2进入细胞。
短短两个月时间内，2019-nCoV从武汉迅速传播到中国所有省份以及全球20多个国家。截至2020年2月6日12：00，中国已确诊28065例，疑似24702例，死亡人数为564。不幸的是，目前仍未发现在临床上得到认可的有效药物，疫苗研发也尚处开始阶段，感染患者和确诊患者数量仍在迅速增长。
肝脏是脊椎动物体内最大的器官之一，肝损伤可由多种因素引起，例如接触毒素、过量饮酒、病毒感染等等。
我国是世界肝癌大国，乙肝病毒（HBV）是中国肝细胞癌（HCC）的主要病原体，最近的一项研究还发现，戊肝病毒（HEV）的急性感染会导致不同程度的肝损伤。
之前的研究表明，感染SARS病毒的患者出现肝损伤，2015年韩国暴发的中东呼吸综合征冠状病毒（MERS-CoV）导致患者肝酶升高。这意味着感染这两种冠状病毒会导致患者肝功能受损。最近的一项流行病学研究显示，在99名武汉新冠病毒感染的初始患者中，有43名出现不同程度的肝功能异常。作为呼吸系统之外最常见的器官损伤，目前尚不清楚2019-nCoV患者的肝损伤是由病毒直接感染肝细胞导致，还是由治疗药物的毒副作用导致。
为了确定新型冠状病毒感染导致的肺炎或者肝损伤的具体原因和机制，该研究使用两个独立队列的单细胞RNA-seq数据对肝脏组织中表达ACE2受体的细胞类型进行评估。
研究结果表明，胆管细胞簇的大部分（59.7％）ACE2表达显着富集。而表达ACE2的肝细胞比例则很低（2.6％），平均表达水平比胆管细胞群体的表达水平低20倍。
胆管细胞中的ACE表达水平与肺泡2型细胞相当，肺泡2型细胞是肺中主要的SARS和2019-nCoV靶向细胞类型。
由于ACE2是2019-nCoV和SARS病毒感染的细胞受体，因此其表达模式揭示了2019-nCoV和SARS可能直接感染胆管细胞。
同时，这项研究也表明新型冠状病毒可能不会直接靶向肝细胞，或者至少不会通过ACE2受体靶向肝细胞。
因此，研究团队推测，新型冠状病毒（2019n-CoV）患者出现的肝损害可能不是病毒直接感染肝细胞引起的。
胆管细胞是多功能的，在肝再生和免疫反应中起关键作用。因此，新型冠状病毒（2019n-CoV）对胆管细胞感染和损害可能对肝脏产生深远影响。
研究团队还发现，新型冠状病毒（2019n-CoV）患者的肝损伤可能是由于治疗中使用的药物引起的，或者是由肺炎引起的全身性炎症反应。
总的来说，这项研究证明了单细胞分辨率分析的高度敏感性，促进了对新型冠状病毒（2019n-CoV）感染患者肝功能衰竭机制的理解。
更重要的是，这项研究提示了正在救治新冠病毒感染患者的医疗工作者，需要注意患者的肝反应，尤其是与胆管细胞功能有关的肝反应。
论文链接：
https：//www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.02.03.931766v1
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