论文解读 | Xingxing Zang/Deyou Zheng 教授团队发现B7x重塑肿瘤微环境导致膀胱癌免疫治疗耐药

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膀胱癌是全球高发恶性肿瘤，肌层浸润性膀胱癌（MIBC）预后尤其不佳。以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的免疫检查点阻断（ICB）疗法虽已临床应用，但仅20%–25%的患者获长期缓解，耐药问题突出。B7x（又称B7-H4、B7S1或VTCN1）属B7/CD28家族免疫检查点分子，在多种晚期癌症中高表达，但其在膀胱癌中的作用及耐药机制尚不清楚。

近日，美国爱因斯坦医学院的Xingxing Zang/Deyou Zheng教授团队在本刊发表题为“Immune checkpoint B7x promotes immune evasion and resistance to PD-1/PD-L1 blockade in bladder cancer”的研究论文。该研究揭示，B7x重塑肿瘤免疫微环境，抑制抗肿瘤免疫细胞浸润并削弱其功能，促进富集免疫抑制细胞，加速膀胱癌进展并导致PD-1/PD-L1阻断耐药；联合靶向B7x可克服耐药并抑制肿瘤。

研究团队分析TCGA数据库403例MIBC患者数据，发现B7x mRNA高表达者总体生存期显著缩短，死亡风险增加60%（图1）。B7x高表达肿瘤多见于高级别、管腔型及管腔浸润型亚型，后两者对化疗耐药且侵袭性强。进一步分析显示，B7x表达与肿瘤突变负荷、新抗原负荷无显著相关，提示其独立驱动不良预后。

图1B7x mRNA表达升高与晚期或转移性肌层浸润性膀胱癌患者的不良预后相关（原文Figure 1）

为探索机制，团队构建B7x稳定表达的BBN963、UPPL1541、MB49小鼠膀胱癌细胞系，植入免疫健全的C57BL/6小鼠体内。结果显示，B7x⁺ BBN963和UPPL1541肿瘤生长更快，小鼠生存期缩短，且出现严重脾肿大、红髓扩张、白髓减少。高维光谱流式分析显示：B7x⁺肿瘤CD45⁺免疫细胞绝对数量增加，但CD8⁺ T细胞、NK细胞、NKT细胞及M1巨噬细胞比例下降，M2巨噬细胞、粒细胞样和单核样MDSC比例上升。关键发现：B7x⁺肿瘤CD8⁺ T细胞呈“失能”样早期功能紊乱——杀伤分子（颗粒酶B、CD107a）及炎性因子（IFNγ、TNFα、IL-2）表达降低，PD-1、TIM-3、TOX等耗竭标志物同步下调，提示其非典型耗竭，而处于低反应性状态。脾脏淋巴细胞减少、MDSC和M2巨噬细胞增多，提示B7x诱导全身免疫抑制。

为评估B7x对临床ICB疗效影响，团队分析IMvigor210试验（atezolizumab治疗MIBC患者）数据。结果显示，B7x高表达者总体生存期较差，完全缓解者中仅28%的B7x高表达，而疾病进展者中53.3%的B7x高表达。B7x高表达肿瘤EMT信号通路上调，提示转移潜能更高。

小鼠模型中，B7x⁺ BBN963肿瘤对PD-1/PD-L1单抗完全耐药，对CTLA-4单抗部分敏感。然而，抗B7x与抗PD-1、抗PD-L1或抗CTLA-4联合使用显著降低肿瘤负荷（图2）。这些结果表明，B7x是膀胱癌ICB耐药的关键分子，联合靶向B7x可逆转耐药。

图2 B7x⁺膀胱肿瘤对PD-1/PD-L1阻断耐药，联合B7x阻断可克服耐药（原文Figure 6）

综上所述，研究证实B7x通过构建免疫抑制微环境、诱导抗肿瘤T细胞失能、排除有效免疫细胞的浸润，驱动膀胱癌进展及PD-1/PD-L1阻断耐药。联合B7x阻断抗体与现有ICB疗法可有效恢复抗肿瘤免疫应答。抗B7x抗体已进入I期临床试验，该策略为改善膀胱癌及其他B7x阳性实体瘤免疫治疗疗效提供新方向。

文章来源

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https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2352304225004398

引用这篇文章：

Pulanco MC, Zheng XY, Sankin A, Zheng D, Zang X. Immune checkpoint B7x promotes immune evasion and resistance to PD-1/PD-L1 blockade in bladder cancer. Genes Dis. 2026;13(4):101950.