【期刊导读】HBsAg清除后继续核苷巩固治疗对HBsAg血清学逆转和病毒学复发无影响

编者按

已有大量临床研究证实，慢乙肝患者基于聚乙二醇干扰素α（PEG IFNα）单药治疗或联合核苷（酸）类似物（NUCs）方案，能够实现较高的HBsAg清除率，且持久性佳。对于HBsAg清除后是否维持NUCs治疗仍存在争议，亟需开展更多的临床研究来指导停药策略。

中山大学附属第三医院高志良教授团队前期在AASLD 2023大会摘要上发表相关研究，该研究成果正式发表于Virology Journal杂志上，表明基于PEG IFNα治疗获HBsAg清除的患者，HBsAg清除后是否使用NUCs巩固治疗的HBsAg逆转率和病毒学复发率无显著差异。多因素分析显示HBsAb水平是HBsAg逆转和病毒学复发的独立预测因素。部分HBsAg逆转患者接受PEG IFNα再治疗的HBsAg清除率高达90%以上。

研究方法

该回顾性队列研究纳入2017年1月至2021年7月期间在中山大学附属第三医院基于PEG IFNα治疗实现HBsAg清除的220例患者。HBsAg清除定义为血清HBsAg水平< 0.05 IU/mL或< 1 COI。患者分为NUCs巩固组（HBsAg清除后继续使用NUCs治疗）和无NUCs巩固组。HBsAg清除患者至少完成96周的随访，主要结局指标为HBsAg血清学逆转（HBsAg ≥ 0.05 IU/mL或 ≥1 COI）。次要结局指标为病毒学复发（HBV DNA ≥ 20 IU/mL）。

研究结果

01 患者基线

无NUCs巩固组患者166例（75.5%），NUCs巩固组患者54例（24.5%）。PEG IFNα治疗中位时长为48.00周（四分位数范围：36.00 - 60.00周）。NUCs巩固组在PEG IFNα停药后接受NUCs治疗的中位时长为46.00周（12.75 - 92.5周）。倾向性评分匹配（PSM）前，NUCs巩固组的年龄（44.44 ± 8.21岁vs. 40.12 ± 8.22岁；P = 0.001）显著高于无NUCs巩固组，NUCs巩固组使用PEG IFNα单药治疗的比例更低（11.1% vs. 45.8%, P < 0.001）。PSM后，NUCs巩固组（n = 53）和无NUCs巩固组（n = 53）之间所有变量均无统计学差异。

患者基线

02 NUCs巩固组和无NUCs巩固组的HBsAg逆转率和病毒学复发率无显著差异

PSM前，总体患者第48周和96周时累积HBsAg血清学逆转率分别为12.73%和19.55%，累积病毒学复发率分别为2.27%和5.45%。

总体累积HBsAg血清学逆转率和病毒学复发率

PSM前，NUCs巩固组和无NUCs巩固组之间的 96周累积HBsAg血清学逆转率（12/54 vs. 31/166；χ² = 0.14；P = 0.709）和病毒学复发率（2/54 vs. 10/166；χ² = 0.094；P = 0.759）无显著性差异。PSM后的结果相似，NUCs巩固组与无NUCs巩固组之间的HBsAg血清学逆转率（12/53 vs. 13/53；P = 1.000）和病毒学复发率（2/53 vs. 4/53；χ² =0.177；P = 0.674）无显著差异。

PSM前NUCs巩固组和无NUCs巩固组的累积HBsAg血清学逆转率和病毒学复发率

PSM后NUCs巩固组和无NUCs巩固组的累积HBsAg血清学逆转率和病毒学复发率

03 HBsAb水平是HBsAg血清学逆转和病毒学复发的独立预测因素

HBsAg逆转组的HBsAb水平明显低于未HBsAg逆转组（1.39 [0.68 - 1.69] vs. 2.05 [1.25 - 2.51]；P < 0.001），且ALT水平显著更高（52.00 [35.00 - 70.50] vs. 36.00 [25.00 - 56.00]；P = 0.001）。

多因素分析显示，HBsAb水平是HBsAg血清学逆转（OR = 0.388，P < 0.001）和病毒学复发（OR = 0.346，P = 0.010）的独立预测因素。NUCs巩固治疗不是HBsAg血清学逆转和病毒学复发的保护因素。肝活检结果显示NUCs巩固治疗未能完全抑制肝内残余HBV复制，导致部分患者出现HBsAg逆转。

多因素逻辑回归分析HBsAg血清学逆转的预测因素

04 部分HBsAg逆转患者接受PEG IFNα再治疗的HBsAg清除率高达90%以上

43例HBsAg逆转患者完成中位153周（142 - 178周）随访，其中17例患者经历病毒学复发。HBsAg逆转患者接受PEG IFNα再治疗的HBsAg清除率最高（10/11, 90.9%），接受NUCs再治疗的HBsAg清除率较低（4/17, 23.5%），未治疗组的自发HBsAg清除率为33.3%（5/15）。

HBsAg血清学逆转、病毒学复发和再次HBsAg清除的患者时间轴（每条线代表HBsAg血清学逆转的患者，线条长度代表随访时长，线条颜色对应不同治疗方案）

肝霖君有话说

本研究表明，基于PEG IFNα治疗获得HBsAg清除后，继续使用NUCs巩固治疗并未进一步降低HBsAg血清学逆转风险，这与既往研究一致。NUCs主要通过抑制病毒复制降低HBV DNA水平，但无法彻底清除肝细胞内cccDNA或整合HBV DNA，因而难以阻断HBsAg的产生。研究再次证实血清HBsAb水平是HBsAg逆转的独立保护因素，凸显宿主免疫恢复在维持HBsAg清除持久性中的核心作用。

值得注意的是，HBsAg逆转患者接受PEG IFNα再治疗后的HBsAg清除率高达90.9%，显著优于NUCs再治疗组及未治疗组。这一结果强有力地支持了PEG IFNα通过免疫调节机制重新激活宿主抗病毒应答的优势。该研究成果为临床停药决策和复发管理提供循证依据。临床实践中，对PEG IFNα诱导HBsAg清除后的患者，继续延长NUCs治疗并非必要。建议将管理重点转向HBsAb水平动态监测，并对HBsAg逆转者优先采用PEG IFNα为基础的再治疗策略。

参考文献：

Gao N, Wu H, Li B, et al. Nucleos(t)ide analogs continuation is not associated with a lower risk of HBsAg seroreversion following PEG-IFN-induced HBsAg loss[J]. Virol J. 2025, 22(1):80.