EASL2026 | 乙肝治疗新策略探索：先天免疫与T细胞应答的协同激活或为乙肝临床治愈的关键

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编者按：第63届欧洲肝脏研究学会年会（EASL 2026）于当地时间2026年5月27日- 30日在西班牙巴塞罗那举行，肝霖君将与您分享相关重要内容。

临床治愈是当前慢乙肝最理想的治疗目标，可最低化远期不良结局的发生风险。近期，EASL 2026大会摘要上发表的2项研究探索了乙肝治疗的新策略，研究表明：乙肝临床治愈需要先天免疫与T细胞应答的协同激活，早期HBV特异性CD4⁺ T细胞应答至关重要。

研究一

联合免疫治疗策略可促进临床治愈

研究方法

临床研究：基于BeNEG-DO临床研究队列，对24例接受≥ 192周抗病毒治疗后停药的慢性HBV感染者（13例获得HBsAg清除，11例未获得HBsAg清除）进行外周血单核细胞（PBMCs）转录组和表位细胞索引测序（CITE-seq）。

动物实验：研究选择多种选择性靶向T细胞共刺激通路的功能性单克隆抗体，以及靶向肝脏抗原呈递细胞（APCs）的先天免疫激动剂，研究其对肝脏白细胞表型及血清学指标的影响。小鼠分别在急性应答期或慢性感染期接受治疗。通过光谱流式细胞术检测肝脏白细胞表型，并监测治疗期间血清ALT、HBsAg及抗-HBs的动态变化。

研究结果

临床研究：

• 早期CD4⁺ T细胞的活化可识别可获得HBsAg清除的患者。

动物实验：

• CD4⁺ T细胞是HBsAg清除所必需的。

• 在急性应答期，先天免疫激动剂虽增强了肝脏抗原呈递细胞的功能标志物表达，但未显著增加HBsAg特异性CD4⁺ T细胞频率。

• T细胞共刺激激动剂提高了慢性感染期小鼠HBsAg特异性CD4⁺ T细胞频率，却未增加临床治愈方面的疗效。

• 将T细胞共刺激激动剂与先天免疫激动剂联用，显著提高了慢性感染期小鼠的HBsAg清除率及抗-HBs产生率。

研究结论

• 在小鼠模型中，HBsAg清除是由HBsAg特异性CD4⁺ T细胞应答所驱动的。

• 获得HBsAg清除的慢乙肝患者表现出早期且强烈的CD4⁺ T细胞活化。

• 联合免疫疗法能促进CD4⁺ T细胞应答，可促进HBsAg持续阳性的小鼠获得临床治愈。

大会电子壁报

研究二

4-1BB共刺激可恢复Tfh1的功能，以增强HBV特异性体液免疫应答

研究方法

收集并分析73例HBsAg阳性母亲所生新生儿的脐带血，以及24例HBsAg阴性母亲所生新生儿的脐带血作为对照。采用流式细胞术与RNA测序分析B细胞与CD4⁺ T细胞的表型及转录组。通过ELISPOT与ELISA定量分析HBV特异性B细胞应答。

收集85例未经治疗的慢性HBV感染者（1 - 65岁）的外周血进行全谱流式，以明确滤泡辅助性T细胞1（Tfh1）细胞的功能优势与年龄相关分布。

研究结果

与对照组相比，HBV暴露新生儿脐带血的HBV特异性B细胞应答更强，Tfh1频率显著更高。

体外实验显示，HBsAg可诱导初始CD4⁺ T细胞向Tfh1分化，而非向Th1/Th2/Th17或Tfh2/Tfh17亚群分化。Tfh1分泌IFN‑γ与IL‑21，二者通过激活B细胞内的mTORC1-STAT1/STAT3信号通路，协同促进HBsAb的产生。表明初次HBV抗原暴露会优先诱导Tfh1极化的免疫应答，并以此启动HBV特异性体液免疫应答。

为了评估慢性感染中Tfh1的动态变化，对HBV临床队列样本进行全谱流式细胞术检测，结果显示Tfh1的频率和4-1BB（肿瘤坏死因子受体超家族[TNFRSF]9）的表达随年龄增长呈下降趋势，且与分泌HBsAb的B细胞计数呈正相关。

体外给予4-1BB刺激能够恢复Tfh1的功能，恢复IFN-γ和IL-21的产生，并增强其对B细胞的辅助作用。

研究结论

Tfh1来源的IFN‑γ与IL‑21通过激活B细胞内的mTORC1-STAT1/STAT3信号通路，促进HBsAb产生。

随着年龄的增长，Tfh1的频率和4-1BB的表达逐渐下降，这表明慢性HBV感染中存在逐渐加重的免疫功能障碍。

靶向4‑1BB有望恢复Tfh1活性，为恢复HBV特异性体液免疫应答提供一种新的策略方向。

肝霖君有话说

随着慢乙肝临床治愈探索的深入，单纯的病毒抑制已无法满足临床需求，重建宿主免疫应答成为破局关键。EASL 2026公布的这两项研究显示，先天免疫和适应性免疫应答的激活对于乙肝临床治愈都是不可或缺的，唯有双管齐下，才能有效重塑肝脏内的免疫微环境，提升临床治愈率。目前已上市及在研乙肝新药中，仅有聚乙二醇干扰素α（PegIFNα）可同时调控这两条免疫应答通路，这正是其可实现持久HBsAg清除的关键，因此成为慢乙肝临床治愈的基石。

而对于ASO类药物，其主要作用机制主要是降解HBV RNA，可能的免疫作用有限且短暂，难以有效激活适应性免疫应答，这可能正是其HBsAg复阳率高的主要原因。未来可能仍需联合其他免疫调节类药物来进一步降低HBsAg复阳率、提升临床治愈率、缩短治疗疗程。

参考文献：

[1] Carey N, Jespersen J, Publicover J, et al. Combination immunotherapy can promote clinical cure in a model of chronic hepatitis B. EASL2026, abstract (THU-560-YI).

[2] Ma YC, Liu XY, Lou HN, et al. 4-1BB costimulation restores T follicular helper 1 cell function to augment hepatitis B virus-specific humoral immunity in chronic infection. EASL2026, abstract (THU-596).