Cell Death Dis:BCL-XL对于人红细胞生成及造血干细胞移植的重要作用

2020-02-10 QQY MedSci原创

在发育过程及应激条件下,抗凋亡相关BCL-2蛋白家族(BCL-2、BCL-XL、MCL-1、A1和BCL-W)可抵消凋亡信号的出现,对所有细胞的生存都必不可少。虽然在小鼠模型中发现了多种不同细胞类型均有“ BCL-2依赖性”,但在人源细胞中,不同的抗凋亡BCL-2家族蛋白的作用的相关信息却报道的很少。本研究概述了BCL-XL对人造血细胞的存活及功能的作用,旨在预测新型BCL-XL抑制剂BH3类似物

在发育过程及应激条件下,抗凋亡相关BCL-2蛋白家族(BCL-2、BCL-XL、MCL-1、A1和BCL-W)可抵消凋亡信号的出现,对所有细胞的生存都必不可少。虽然在小鼠模型中发现了多种不同细胞类型均有“ BCL-2依赖性”,但在人源细胞中,不同的抗凋亡BCL-2家族蛋白的作用的相关信息却报道的很少。

本研究概述了BCL-XL对人造血细胞的存活及功能的作用,旨在预测新型BCL-XL抑制剂BH3类似物在血液学中的副作用,并鉴定此类抑制剂对血液恶性肿瘤潜在的应答反应。

既往临床研究表明,BCL-2/BCL-XL/BCL-W联合抑制剂Navitoclax(ABT-263)能够通过直接诱导血小板死亡导致重度血小板减少症,并可通过增加巨核细胞的生成来抵消。

相反,小鼠研究发现BCL-XL对晚红细胞及巨核细胞的存活具有重要作用。通过慢病毒敲低实验,研究人员发现BCL-XL对人类造血细胞的作用比从小鼠数据和临床试验中得到的预期更为明显。从遗传上或采用药物抑制BCL-XL会导致在早期的红细胞生成阶段就开始出现大量人红细胞缺乏并导致巨核细胞的减少。重要的是,缺乏BCL-XL会导致在红细胞生成的早期阶段,人红细胞明显减少,同时伴随巨核细胞减少。

更重要的是,BCL-XL缺陷的人造血干细胞和多能祖细胞的数量明显减少,在异种移植中表现出严重的移植能力受损。BCL-XL缺陷可通过BCL-2过表达来完全补偿,但其拮抗剂BIM的缺失并不能起到挽救人红细胞或干细胞及祖细胞命运的作用。

综上所述,本研究表明新型特异的BCL-XL抑制剂或可有效的治疗红细胞或巨核细胞源性恶性肿瘤,如真性红细胞增多症、急性红细胞白血病、原发性血小板增多症或急性巨核细胞白血病。但这些抑制剂可能比Navitoclax具有更严重的血液学副作用。

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