JAMA Oncol：一箭双雕！自身免疫标志物或可预测PD-1抑制剂的疗效和免疫相关不良事件
2019-02-07 良医汇-肿瘤医生APP 肿瘤资讯
精准医学时代，为了实现免疫治疗患者个性化管理，临床上迫切需要预测哪些患者在免疫治疗过程中更容易发生免疫相关不良事件（irAEs），但目前为止尚没发现可预测irAEs发生与否的生物标志物。
精准医学时代，为了实现免疫治疗患者个性化管理，临床上迫切需要预测哪些患者在免疫治疗过程中更容易发生免疫相关不良事件（irAEs），但目前为止尚没发现可预测irAEs发生与否的生物标志物。近期，日本Honda Y教授团队一项样本量为137例患者的回顾性研究荣登JAMA Oncology杂志，该研究评估了先前存在类风湿因子、抗核抗体或抗甲状腺抗体的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者接受免疫检查点抑制剂单药治疗的疗效和不良反应事件。
研究背景
以程序性细胞死亡受体-1（PD-1）途径为靶点的治疗已改善了多种恶性肿瘤的临床疗效。抑制性受体主要表达于活化T细胞表面，PD-1通过与PD-L1/PD-L2相互作用，调节T细胞效应器的活性。因此，由单克隆抗体阻断PD-1和PD-L1信号通路可使T细胞再次产生其介导的抗肿瘤免疫，并在患者亚群中产生持久的抗肿瘤作用。纳武利尤单抗（nivolumab）和帕博利珠单抗（pembrolizumab）单药治疗已成为晚期NSCLC患者替化代标准化疗新的治疗选择。
研究显示，irAEs 也可能与纳武利尤单抗的临床应答相关。因此，临床上迫切需要识别哪些患者更可能发展为irAEs，以便实现个性化患者管理，还能提供预防性干预措施以减轻irAEs。目前为止，还没发现可预测irAEs的生物标志物。此外，尽管已经对已有自身免疫性疾病的临床患者进行了评估，但在先前存在类风湿因子、抗核抗体或抗甲状腺抗体的NSCLC患者中，还没有评估免疫检查点抑制剂的疗效。本研究回顾性分析了既往有自身免疫标志物的晚期NSCLC患者接受抗PD-1单抗治疗的疗效。
研究方法
本研究收集了自2016年1月至2018年1月期间在日本仙台厚生医院接受纳武利尤单抗（3 mg/kg，每周2次）或帕博利珠单抗（每3周200 mg）单药治疗的晚期NSCLC患者。一直接受治疗直到疾病进展、产生不可接受的毒性。所有患者随访至死亡或失去联系。
筛查时抽取血样检测是否存在类风湿因子、抗核抗体、抗甲状腺球蛋白和抗甲状腺过氧化物酶抗体。如果在治疗前有任何列出的抗体存在，则认为患者具有任何先前存在的抗体；如果存在抗甲状腺球蛋白或抗甲状腺过氧化物酶抗体，则认为患者具有先前存在的抗甲状腺抗体。
研究结果
在137例晚期NSCLC患者中，99例患者接受了纳武利尤单抗治疗，38例患者接受了帕博利珠单抗治疗。中位年龄68岁，134例（98%）患者的ECOG PS评分为0或1。在137例患者中，51例（37%）被诊断为鳞状细胞癌，86例（63%）患者被诊断为非鳞状NSCLC。16例（12%）EGFR突变患者。18例（13%）患者之前没有接受过化疗，而62例（45%）患者接受过1个周期的化疗，24例（18%）患者接受过2个周期的治疗，33例（24%）患者接受过3个或更多周期的治疗。27例（20%）患者PD-L1表达丰富[肿瘤比例评分(TPS)]≥50%)，30例（22%）患者PD-L1低表达（1%≤TPS<50%），15例（11%）患者不表达（TPS<1%），其余65例（47%）患者不确定。66例（48%）患者出现irAEs。46例（34%）患者在8周内出现症状，中位发病时间为4.7周。
2例患者（1%）出现完全缓解，41例患者（30%）出现部分缓解，53例患者（39%）出现稳定疾病，41例患者（30%）出现疾病进展。客观缓解率ORR为31%，而DCR为70%。
在66例irAEs患者中，42例（64%）患者出现了早期皮肤反应，而14例（21%）患者出现肺炎，15例（23%）患者出现甲状腺功能减退，1例（2%）患者出现甲状腺功能亢进，6例（9%）患者出现肝炎，5例（8%）患者出现肌炎或周围神经病变，2例（3%）患者出现腹泻。
irAEs的发生与性别、年龄、ECOG-PS评分、病理亚型、吸烟史和既往治疗方案无关。先前存在类风湿因子在irAEs患者中更为常见。在发生irAEs患者中，1例（2%）完全缓解，33例（50%）部分缓解，27例（41%）病情稳定，5例（8%）患者疾病进展。
在71例没有出现irAEs的患者中，1例（1%）患者表现出完全缓解（CR），8例（11%）患者表现出部分缓解（PR），26例（37%）患者稳定疾病（SD），36例（51%）患者疾病进展。发生irAEs患者的ORR（52% vs 13%，P<0.001）和DCR（92% vs 49%，P<0.001）明显高于未发生irAEs的患者。
发生irAEs患者和未发生irAEs患者的中位PFS分别为10.3个月和3.4个月，前者的中位PFS明显优于后者（图1A）。同样的，两组患者的12个月无进展生存率分别为44%和18%。因irAEs导致的疾病进展或死亡的HR = 0.45（95% CI,0.30～0.68；P<0.001）。发生和未发生irAEs患者的中位OS分别为未达到和11.4个月，这表明前者的生存率显著提高（图1B）。同样，两组患者的12个月总生存率分别为76%和47%。
图1.两组患者PFS和OS分析
按患者是否预先存在抗体进行分层。之前存在抗体的患者的ORR（41%）明显高于不存在抗体的患者（18%）（P=0.006）。同样，观察到DCR的趋势相同，且有显著性差异（81% vs 54%，P=0.001）。在DCR中观察到任何先前存在的抗体的类似趋势，但其他患者组之间也具有可比性。先前有任意抗体患者的irAEs明显高于没有抗体的患者（60% vs 32%，P=0.002），先前存在类风湿因子患者的irAEs高于没有类风湿因子的患者（68% vs 40%，P=0.006）。相比之下，有或无抗核抗体或抗甲状腺抗体的患者发生irAEs的频率相当。皮肤反应在有抗体（40% vs 18%，P=0.009）或类风湿因子（47% vs 24%，P=0.02）的患者中更常见。甲状腺功能减退先前存在甲状腺抗体（20% vs 1%，P<0.001）的患者中更为常见。
先前有任意抗体患者和无抗体患者的中位PFS分别为6.5个月和3.5个月，前者预后明显优于后者（图2A）。任何先前存在的抗体导致疾病恶化或死亡的风险比为0.53（95% CI，0.36～0.79；P=0.002）。有和无类风湿因子患者的中位PFS分别为10.1个月和3.7个月，前者预后也明显优于后者（图2B）。在类风湿因子存在的情况下，疾病进展或死亡的HR=0.61（95% CI，0.38～0.97；P=0.04）。有和无抗核抗体或甲状腺抗体的患者之间无明显PFS差异（图2 C和D）。有和无抗体的中位OS分别为17.6个月和14.6个月，无显著差异（图3）。
图2. 各分组PFS分析
图3.OS分析
讨论和结论
尽管目前PD-1抗体在肿瘤学中普遍使用，但其安全性和有效性对于先前存在类风湿因子、抗核抗体、甲状腺球蛋白抗体或抗甲状腺过氧化物酶抗体的患者尚不清楚，后者广泛用于自身免疫性疾病的生物标志物。目前没有有效生物标志物可以用于预测irAEs。这是第一个评估先前存在的自身免疫标志物、irAEs和临床疗效相关性的回顾性研究。
irAEs的管理将有助于患者从PD-1抗体治疗中得到最大获益，因此，鉴别与irAEs相关预测因子至关重要。该研究显示，自身存在以上抗体是发生irAEs的独立预测因子。
研究显示，纳武利尤单抗和帕博利珠单抗治疗后，ORR、DCR和PFS明显优于未检测到的患者。而且，任一抗体都与irAEs显著且独立相关。当然需要更大的回顾性和前瞻性研究以阐明先前存在自身免疫标记物的患者进行免疫治疗的风险，但该研究指导我们在此类患者中正确使用免疫治疗，需密切监测不良事件。在使用纳武利尤单抗或帕博利珠单抗治疗的NSCLC患者中，先前存在的抗体与临床疗效和irAEs显著相关。因此，这些自身免疫标记物的存在可能有助于确定NSCLC个体患者的风险-效益比，最大限度地提高治疗效益，同时最大限度地减少irAEs。
原始出处：
Yukihiro Toi, Shunichi Sugawara, Jun Sugisaka et al. Profiling preexisting antibodies in patients treated with anti-PD-1 therapy for advanced non-small cell lung cancer. JAMA Oncol. 2018 Dec 27.
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好文，值得点赞！认真学习了，把经验应用于实践，为患者解除病痛。
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谢谢梅斯提供这么好的信息，学到很多
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学习了很有用不错
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