盘点：NEJM 19年11月原始研究第三期汇总

【1】NEJM：达格列净在射血分数降低心衰患者的疗效

DOI: 10.1056/NEJMoa1911303

在2型糖尿病患者中，钠-葡萄糖同向转运蛋白2（SGLT2）抑制剂可通过不依赖葡萄糖的机制降低首次因心力衰竭住院的风险。无论有无2型糖尿病，SGLT2抑制剂对射血分数降低的心力衰竭患者的作用还需要更多研究数据。近日，研究人员随机分配了4744例纽约心功能分级II、III或IV级，且射血分数小于或等于40％心力衰竭患者，除推荐治疗外，分别接受达格列净（每天一次，每次10mg）或安慰剂治疗。随访中位数为18.2个月，达格列净组中2373例患者有386例（16.3％）患者发生了主要结局，安慰剂组2371例患者中502例（21.2％）患者发生了主要结局。达格列净组237例（10.0％）患者发生首次心力衰竭恶化事件，而安慰剂组中的326例（13.7％）患者发生了这一疾病。达格列净治疗组中有227名患者死于心血管原因（9.6％），而安慰剂组中有273名患者（11.5％）。死于任何原因的患者分别有276例（11.6％）和329例（13.9％）。糖尿病患者与非糖尿病患者的结果相似。在不同治疗组之间，与容量不足、肾功能不全和低血糖相关的不良事件发生频率没有差异。由此可见，在射血分数降低的心力衰竭患者中，接受达格列净的心衰患者发生心衰恶化或死亡的风险比接受安慰剂者低，无论有无糖尿病。

【2】NEJM：健康儿童和青少年接种四价登革热疫苗的效力

DOI: 10.1056/NEJMoa1903869

登革热是一种蚊媒病毒性疾病，2019年被世界卫生组织列为全球健康的十大威胁之一。我们正在登革热流行的亚洲和拉丁美洲一些地区开展关于四价登革热候选疫苗（TAK-003）的3期随机试验，本文报告了其中第1部分的主要效力结局。在接种至少一剂疫苗或安慰剂的20,071名参与者（安全性人群）中，19,021人（94.8%）接受了两次注射，并被纳入符合方案分析。在安全性人群中，疫苗的总效力为80.9%。在符合方案分析中，疫苗效力为80.2%，对导致住院的登革热的效力为95.4%。在符合方案人群中，基线时血清反应阴性的参与者占27.7%，对这些参与者进行的计划的探索性分析表明，疫苗效力为74.9%。效力趋势因血清型不同而异。疫苗组和安慰剂组的严重不良事件发生率相似。在登革热流行的国家，TAK-003可有效预防有症状的登革热。

【3】NEJM：纳武利尤单抗联合伊匹单抗治疗晚期非小细胞肺癌

DOI: 10.1056/NEJMoa1910231

在一项对晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者开展的早期研究中，纳武利尤单抗+伊匹单抗联合治疗的缓解率高于纳武利尤单抗单药治疗，尤其是在肿瘤表达程序性死亡受体配体1（PD-L1）的患者中。我们需要数据来评估NSCLC患者接受纳武利尤单抗+伊匹单抗治疗的长期获益。在这项开放标签的3期试验中，我们以1:1:1的比例将PD-L1表达水平≥1%的IV期或复发性NSCLC患者随机分组，分别接受纳武利尤单抗+伊匹单抗治疗、纳武利尤单抗单药治疗或化疗，并且以1:1:1的比例将PD-L1表达水平<1%的患者随机分组，分别接受纳武利尤单抗+伊匹单抗治疗、纳武利尤单抗+化疗或者单独化疗。所有患者之前均未接受过化疗。在PD-L1表达水平≥1%的患者中，纳武利尤单抗+伊匹单抗组和化疗组的中位总生存期分别为17.1个月和14.9个月，2年总生存率分别为40.0%和32.8%。纳武利尤单抗+伊匹单抗组和化疗组的中位缓解持续时间分别为23.2个月和6.2个月。我们在PD-L1表达水平<1%的患者中也观察到了总生存期获益，纳武利尤单抗+伊匹单抗组和化疗组的中位总生存期分别为17.2个月和12.2个月。在本试验的全部患者中，纳武利尤单抗+伊匹单抗组和化疗组的中位总生存期分别为17.1个月和13.9个月。在总体人群中，纳武利尤单抗+伊匹单抗组和化疗组中发生3级或4级治疗相关性不良事件的患者百分比分别为32.8%和36.0%。表明在NSCLC患者中，纳武利尤单抗+伊匹单抗一线治疗组的总生存期超过化疗组，且与PD-L1表达水平无关。长期随访中未发现新的安全性问题。

【4】替格瑞洛联合或不联合阿司匹林用于PCI后的高危患者

DOI: 10.1056/NEJMoa1908419

在最短期限双联抗血小板治疗后应用P2Y12抑制剂单药治疗是降低经皮冠状动脉介入治疗（PCI）后出血风险的新方法。一项双盲试验中，我们在PCI后出血或缺血事件发生风险高的患者中比较了在有临床意义的风险方面，替格瑞洛单药治疗与替格瑞洛联合阿司匹林治疗的效应。经过3个月替格瑞洛联合阿司匹林治疗后，未发生大出血事件且未发生缺血事件的患者继续接受替格瑞洛治疗，并被随机分配接受为期1年的阿司匹林或安慰剂治疗。研究纳入了9006例患者，3个月后有7119例患者接受了随机分组。在随机分组和1年之间，在被随机分配接受替格瑞洛联合安慰剂治疗的患者中，主要终点的发生率为4.0%，在被分配接受替格瑞洛联合阿司匹林治疗的患者中，主要终点的发生率为7.1%。对于BARC 3型或5型出血，两组的风险差异相似。两组的全因死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中发生率均为3.9%。在PCI后已完成3个月双联抗血小板治疗的高危患者中，替格瑞洛单药治疗的有临床意义出血发生率低于替格瑞洛联合阿司匹林治疗，且死亡、心肌梗死或卒中风险未高于后者。