论文解读|北航李春燕团队：癌基因MYC的多维调控机制及其靶向治疗策略的相关综述研究

MYC家族由癌基因MYC（c-MYC）、MYCN以及MYCL组成。在正常的生理状态下，MYC基因的表达在转录、翻译以及翻译后修饰等各个层面均受到精密的调控。但高达70%的人类恶性肿瘤中存在MYC的异常高表达；在多种癌症类型中，MYC的高表达常与强侵袭性和不良预后紧密相关。癌蛋白MYC作为转录因子，广泛参与细胞增殖、代谢、衰老、程序化细胞死亡和血管生成等关键生物学过程的调控。此外，MYC还通过多种机制协助癌细胞逃避免疫监测和提高肿瘤的耐药性。MYC在癌症发生发展过程中的广泛作用，使其成为优化治疗策略的重要靶点。目前，MYC作用机制的解析不仅是肿瘤分子生物学的研究热点，更是抗癌药物开发的重点。

北京航空航天大学李春燕课题组在本刊发表了题为“TargetingMYC:multidimensionalregulationandtherapeuticstrategiesinoncology”的综述论文。该综述系统阐述了MYC蛋白的结构特征、MYC在癌细胞中的激活机制、其促进癌症发生发展的作用机制，并全面梳理了当前靶向MYC的抗肿瘤治疗策略及临床转化研究进展。

1、MYC蛋白结构

MYC蛋白由439个氨基酸组成，分为三个主要结构域。N端区域（1–143）包含反式激活结构域（Transcriptionactivationdomain，TAD），中心区域负责核定位和稳定性调节，C端区域（357–439）对于与MAX相互作用和与靶基因启动子结合至关重要。MYC-MAX异二聚体结合到靶基因转录调控区内的保守E-boxDNA序列（CACGTG）上，从而启动转录激活（图1）。

图1MYC蛋白的结构与功能（原文中Figure1）

2、癌症中MYC激活的机制

目前已在许多癌症中发现基因扩增、染色体易位、逆转录病毒插入、超级增强子的激活、细胞信号传导通路激活以及蛋白质翻译后等多种途径，导致体内MYC稳定在较高水平。MYC在mRNA或蛋白质水平上受到WNT、PI3K、ERK和Notch等信号通路的调控（图2）。

图2多种信号通路可激活MYC（原文中Figure2）

3、MYC在肿瘤发生中的作用

MYC癌蛋白作为转录因子调节下游靶基因的转录参与肿瘤发生的调控，包括增殖、代谢、细胞衰老、转移、核糖体与蛋白质生物合成、程序性细胞死亡、免疫应答及肿瘤微环境（Tumormicroenvironment，TME）。MYC还与耐药性相关，并参与癌症干细胞的生物学活性和维持。阐明MYC的精确功能和调控机制，对推进精准医学和优化癌症治疗策略至关重要。

4、靶向MYC的治疗探索

历史上，科学界普遍认为MYC“不可成药”，因其具有天然无序区域、缺乏结合口袋且定位于细胞核内，使得靶向干预极具挑战性。目前针对MYC的有效策略包括干扰MYC-MAX复合物、阻断MYC转录与翻译、促进MYC蛋白酶体降解以及利用合成致死效应（图3）。

（1）靶向MYC-MAX复合物

为抑制MYC信号通路，已开发出稳定MAX-MAX同源二聚体或阻断MYC-MAX与DNA结合的小分子化合物。目前唯一进入临床I/II期试验的直接MYC抑制剂是Omomyc（OMO-103），其初步数据显示安全性和药物活性。

（2）沉默MYC转录

MYC转录可通过两种方式抑制：一是稳定MYC的G-四链体结构，二是靶向转录调控复合物。MYC转录受BRD4、CDK7和CDK9调控。BRD4通过募集阳性转录延伸因子b（Positivetranscriptionelongationfactorb，P-TEFb）激活MYC转录延伸；CDK7和CDK9则通过磷酸化RNA聚合酶II羧基末端的丝氨酸残基，启动转录、解除暂停并促进高效延伸。

（3）抑制MYC蛋白生物合成

在正常生理条件下，mTORC1通过磷酸化4EBP1启动MYC翻译。解旋酶eIF4A的活性对克服G-四链体结构障碍至关重要，从而保障MYCmRNA的持续翻译。

（4）降低MYC稳定性

Ser62磷酸化增强MYC稳定性，而Thr58磷酸化则促使其降解。MYC蛋白受泛素-蛋白酶体系统（Ubiquitin-proteasomesystem，UPS）严格调控。可通过靶向PLK1（Polo-likekinase-1）、去泛素化酶（Deubiquinatingenzymes，DUBs）等调控MYC稳定性的蛋白间接抑制MYC表达。此外，蛋白降解靶向嵌合体（Proteolysistargetingchimera，PROTAC）作为一种新型药物设计策略，正在探索用于降解MYC。

（5）靶向MYC合成致死基因

利用合成致死效应治疗癌症的关键在于发现合成致死基因。随着高通量筛选技术的发展，已鉴定出百余个与失调的MYC致癌蛋白存在合成致死效应的候选基因，如CDK1（Cyclindependentkinase1）、CHK1（checkpointkinase1）、PRKDC（ProteinkinaseDNA-activatedcatalyticsubunit）、ATR（AtaxiatelangiectasiaandRad3-relatedprotein）等。

图3靶向MYC的治疗策略（原文中Figure4）

靶向MYC的治疗研发已取得显著进展。然而由于MYC对细胞的广泛调控作用，在癌症治疗中评估MYC抑制的副作用至关重要。虽然MYC基因敲除小鼠的寿命显著延长且癌症发生率降低3–4倍，但会表现出早衰特征及年龄敏感性功能衰退。此外，MYC表达下调还会导致电子传递链功能障碍并增加活性氧簇的产生。

5、总结与展望

MYC作为同时调控肿瘤细胞内在发育和免疫系统应答的关键因子，是极具潜力的癌症治疗靶点。但靶向MYC治疗仍面临诸多挑战：首先，由于MYC蛋白结构的复杂性（如天然无序结构域的存在），直接抑制剂的开发与优化仍存在瓶颈；其次，虽然通过靶向调控因子抑制MYC表达在化学和药理学上可行，但多效性作用导致难以获得副作用最小的药物；第三，间接抑制效果可能仅对特定肿瘤类型有效；最后必须考虑MYC抑制可能引发的早衰等不良反应。随着单药耐药性问题日益突出，联合疗法已成为提高癌症治疗效果的重要手段。未来临床策略中，针对MYC及其下游基因或合成致死伙伴的新型疗法，有望与患者分层和联合用药方案选择相结合。

作者简介

李春燕，博士生导师，北京航空航天大学医学科学与工程学院副教授。长期致力于肿瘤基因组学研究，探究转录调控元件—增强子在人类重大疾病（如癌症和骨质疏松症等）中作用的分子机制，探索相关疾病的精准诊疗策略。代表性成果发表于Cell、GenomeBiology、CellSystems、BriefingsinBioinformatics、JournalofTranslationalMedicine、MolecularBiologyandEvolution和Genes&Diseases等国际知名期刊。

文章来源

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https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2352304224002320

引用这篇文章：

DuanY,LiuZ,WangQ,etal.TargetingMYC:Multidimensionalregulationandtherapeuticstrategiesinoncology.GenesDis.2025;12(4):101435.