个人观点：病理TNM分期不应再是反映预后的唯一指标，临床病理与影像相结合才是更加符合肺癌生物学行为的评判标准

深度解析医学证据，DeepEvidence为你支撑决策

前言：在临床工作中，我们越来越多的发现有些病理分期偏晚、但却长期预后很好；又有些病人却是分期早期，却在不久后转移复发。这说明从TNM分期来确定预后存在期别和预后的不一致性。同样在早期的，也有的预后好，而有的不好。这时候人们考虑到病理亚型的不同，预后可明显不一样，就算只有少量的高危亚型，比如微乳头成分，复发风险就明显升高。在高危因素中，气腔播散被认为可显著影响复发的关键因素。此时人们又考虑同为1A期分期的需要区分风险度，度分层考虑术后辅助治疗。我也以此提出“真早期与伪早期理论”，虽不能完全区分哪例是真早期，哪例是伪早期，但对于理解和把握手术方式、术后辅助治疗与否的逻辑判断方面能起很大的作用。我还曾总结了一个表格来进行评分，想尽量用以评判真早期与伪早期。可是在临床上，我又发现，有些高危亚型或含高危因素的肺癌，它也已经随访了很长时间，甚至许多年，可为什么仍没有远处转移的出现呢？我就怀疑：是不是病理上的高危与生物学行为上的高复发转移特性仍存在不一致性？从而导致高危低分化癌也会多年缓慢进展，从而表现得生物学行为上并不那么恶。

（一）亲兄弟俩，弟弟肿瘤大而长达11年并没有转移，哥哥肿瘤小而才2年就已经存在淋巴结转移

肿瘤大的多年仍没有转移，怎么有些小的反而几年内转移复发？这一直是困扰着我们思路的最重要的问题。直至我有一天突然醒悟过来：那些术后会转移的，必是手术时癌细胞已经出去了，只是目前的医学手段查不出来而已！也就是我后来提的“真早期与伪早期”理论，这可以完美解释诸多临床现象，比如：前面说的有的早期却转移，有的较大相对分期晚却不转移；再如：化疗为什么只提高了5%的五年生存率，因为真正获益的只是伪早期的病人；又如：靶向治疗在1A期病人中的应用伴高危亚型时提高了2年DFS，这也是因为这些病人容易是伪早期。今天我们再次举例来说明肿瘤大小与转移能力之间的不一定匹配。由于是兄弟两，同是左下叶鳞癌，更具说服力。

哥哥的病灶位于左下叶，实性密度，表面毛糙不平，整体有膨胀性，在肺血管与支气管间隙之间。

他是2026年1月手术的，术后病理鳞癌，支气管周围有一枚淋巴结转移，术后需要辅助治疗。最后效果如何仍不得而知，但存在淋巴结转移的，预后大概率会相对差一些。

回顾发现其2023年8月也做过CT：

平扫肺窗在此处看不出什么异常。

纵隔窗似乎也说不上什么明显异常。

当我们知道此处异常后再局部放大去找，发现红色箭头所围成的这处密度与邻近血管并不相同，血管被压迫。蓝色箭头的是肺血管，红色箭头的是结节。但这样的结节太狡猾了，不做增强真的极难发现。当时有没有淋巴结转移？那不知道，但至少两年后的如今有了淋巴结转移。

下面是弟弟早在2015年时也是我做的左下叶切除，他的肿瘤长径超过10厘米，病理低分化鳞癌，淋巴结阴性。至今已经第11年了，仍然没有复发转移迹象。下图就是2015年时他弟弟的术前病灶影像：

肿瘤同样位于左下叶，长径至少10厘米！分期更晚，但事实上就是第11年了仍未发现复发转移。

这说明：即使肿瘤类型一样，同样是低分化鳞癌，TNM分期中非常重要的依据之一“肿瘤大小（即T分期）”并不是其生物学行为恶性程度的必定关联因素。

（二）同样类似大小的肿瘤，由于病理亚型的不同，预后可以明显不同

我们再来看此前我举例的典型例子，肿瘤不大，但随访却短时间内复发转移的：患者，男性、62岁。于2021年10月因咳嗽进行检查，PET/CT检查结论为“右肺上叶尖段糖代谢增高结节”建议立即手术摘除；病人2022年1月做了中转开胸的“右肺上叶切除手术”，术后病理示：

病理提示低分化腺癌，肿瘤长径才1.4厘米，但亚型不好，微乳头成分占50%，而且没有贴壁亚型在。高危因素上有广泛气腔播散。似乎又好在淋巴结是阴性的。TNM分期当然是1A2期T1bN0M0。按分期是早期的，结果2023年4月胸部薄层CT检查结果为“双肺散在大小不等的结节，直径为0.3CM×2.5CM，转移瘤可能大”头部和上腹部检查未见转移；2023年7月，经某医院多学科会诊，认为是肺癌转移建议住院治疗。同年11月病人因哮喘入院治疗，发现骨转移。部分影像如下：

从2022年1月到2023年4月算，也才15个月左右的时间。

类似大小不转移的例子更多了，随便一抓一大把，因为本身才1.4厘米左右的病灶分期1A2期，真早期的概率远远大于像上面这样的伪早期。下面这个病例也是我病例分析中最为经典的案例之一：结友是外地的，当时是2022年从山东某地专程来金华找我看诊与后来在金华手术的：

上图是2020年7月，2021年6月和2022年3月时最明显层面的横断面对比情况。术前病灶最大径略大于1厘米。

上图则是矢状位对比。

我们发现这个病灶位于右肺上叶，实性，边缘比较光滑，没有明显分叶或毛刺征，未见确切血管进入，形态似良性些。但不放心的是在近2年来是逐渐进展的，感觉越来越“胖”，形态饱满起来了的。是否为恶性呢？他也曾在其他医院做过PET-CT，结果是SUV摄取轻度增高，仍没有给确切的良性还是恶性的结论。后来基于随访进展且真是恶性的话过于随访可能延误病情，从而建议其手术切除为妥。患者接受了我的建议来金华做了右上叶切除，术后病理：浸润性腺癌，腺泡型。由于术前做过PET-CT，一是代谢只轻度增高，也没有说存在肺门或纵隔淋巴结转移；二是肿瘤进展缓慢，所以没有予以清扫淋巴结。但术后常规病理出来在病灶附近有检到一处癌结节。术后复查至今并MRD监测均阴性，癌结节或许是肿瘤靠近部位的直接侵犯影响，与真正的转移仍在不同的生物学行为。

这说明：肿瘤类型一样是浸润性腺癌，大小相仿，甚至一个没有淋巴结转移，一个有1处癌结节，结果却大相径庭！肿瘤本身的生物学行为恶性程度，尤其是病理亚型与高危因素是超越TNM分期的存在，真正决定着肺癌患者的预后。

（三）同样是高危低分化亚型，怎么又也有许多长期随访缓慢进展，并没有短时间内出现转移？

如果病理亚型与高危因素的有无是最为重要的预后因素，那么应该低分化，高危亚型占比高，或者伴高危因素的病例应该进展较快、转移较快、预后较差。但现实中，又有许多病例虽然符合高危亚型与高危因素，但他们此前的随访却进展并不快，甚至是十分缓慢的，术后也是MRD阴性，预后似乎应该很不错。

先来看这个病例是江苏某医疗机构的影像科医生自己，下面分别是不同时间段其影像最明显层面的样子：

2021年6月时的影像：

当时就有明显囊腔灶，囊腔内壁不光滑不平整，整体轮廓较清，壁厚薄不均，贴叶间裂近。

再看2022年1月复查时的：

2022年1月时见到有血管进入囊壁，与斜裂间没有缝隙。

再看2023年1月时的：

仍见血管进入囊壁，少许磨玻璃，总体上也与前次类似。

再到了2023年5月：

仍见血管在囊壁内走行，但病灶整体与2023年1月时均基本上差不多。

到了2024年8月：

最关键的变化是出现了红色箭头处的囊壁实性结节灶。而且囊腔内壁显得不光滑。

到了2025年1月来我门诊检查时，病灶明显有进展：

囊壁实性部分增大，显得有张力，感觉饱满，紧贴叶裂，略有牵拉胸膜。此时对比历年影像来看，已经是很典型的恶性，需要手术了。其实回头看2021年6月时也是轮廓较清，囊壁不均，内壁不光滑，有微小血管进入囊壁，是要高度警惕囊腔型肺癌的。当然不是说当时风险就高不能随访，这是两回事。

结友最后在我们这里做了手术，病理结果示：

居然是浸润性腺癌，实体型占80%，复杂腺体占10%，微乳头占10%。没有报贴壁成分！累及胸膜PL1，淋巴结第7组、第8组、第9组以及第10组均阴性。Ki67为20%阳性。

明明全部高危亚型，怎么随访长达近4年也仍才1.1厘米，而且淋巴结采样阴性，后续MRD检测也阴性？高危亚型在一定范围内似乎并不危！

此前网络咨询中有个随访时间长达7年的病例：2017年12月CT首次发现左肺上叶微小结节(约7x4mm)，未予处理。 2025年4月:因意外事件复查CT，发现左肺上叶叶结节9x7mm。边缘有毛刺。 2025年6月:PET-CT提示该结节代谢活性显著增高，高度怀疑恶性。 2025年7月31日于上海某医院行“左肺上叶切除术”。 术后病理诊断: 肺腺癌三级(1.2x0.8x0.6cm),pT1bN0M0，IA2期。 微乳头及复杂腺体成分占70%。腺泡占20%，贴壁占10%，脉管内见癌栓。见气腔播散(STAS)。未见胸膜侵犯。切缘阴性。这个病例中病理虽然有70%高危且伴有高危因素，怎么可以长达7年的随访也只从长径7毫米进展到9毫米而已，这与高危亚型的高度恶性显然似乎也不符合！

这是否说明：病理上的高危亚型与高危因素并不总是等同于生物学行为上的高复发转移风险？这种可能性是存在的！

（四）叶建明的思考

从以上的几个例子至少可以说明：1、肿瘤大小并不是预示高复发转移风险的必备因素，大的可以不转移，小的也可能转移；2、病灶亚型的不同，尤其是微乳头、复发腺体以及实体型是目前通常认为影响预后的重要因素，若同时伴高危因素更是强烈提示高复发转移风险。但显然临床上的例子说明也非总是高危亚型必预后高复发转移风险；3、同样的高危亚型在术前的随访时间可以很久，却进展极缓慢，直到术后乃至术后病理也未提示必会转移。

这提醒我们：1、完全以传统TNM分期来指导术后随访与辅助治疗并不总是正确和可靠；2、加入病理分型与高危因素有无也不能非常准确认定复发转移风险；3、高危亚型也会发展缓慢，展示出低风险的生物学生为特征（当然再过于随访可能会导致不良后果）。那么我们如何来更为准确的预判肺癌的复发转移风险，从而更为精准的予以辅助治疗干预，延长患者的总体预后呢？

既然单一的证据不太可靠，多因素综合评估就更具意义。如果我们既考虑TNM分期（由于已经存在淋巴结转移的病例往往预后总体预后较差，反正是需要术后辅助治疗的，我们可以相对忽略这些病例，而着重关注目前最为混乱与困扰我们决策的TNM分期早期病例），再结果影像学表现、病理分类与分子水平的MRD检测，不就会比单一依据TNM分期，或只加入病理类型更为准确吗！

叶建明再提出一个假设与模型，我们是否可以往这个方向去评估并逐步完善，从而最终能应用于临床：

这个风险分组与临床决策评分表没有经过前瞻性研究的论证，是否准确与可行仍存疑，但这是我们从临床角度的思考与尝试，在仍缺乏权威评估系统的情况下，基于临床现象力求为解决区分真伪早期与临床诊疗决策提供新的思路，从临床、影像、病理以及发展快速等多方面来构建更符合临床需求的风险评估系统。希望的是多维度考虑的准确性能优于单一以TNM分期系统做的决策，也能在将病理亚型考虑进去的基础上再优化。但大家决不可只按此个人版的经验与推测的标准来决定临床诊疗行为，仍应基于官方的指南推荐并通过充分的沟通与说明，与患者及其家属共商商量决策医疗行为。在传统的指南不能很好指导临床的情况下，百花齐放试的临床决策没有统一的意见，重在充分沟通。在沟通与医疗行为的过程中，紧紧把握真正的以患者利益为中心的理念与思想，力求尽量贴合指南意义的前提下又能做到个性化、个体化的决策。我想这是不会错的！