多发性骨髓瘤中BCMA和GPRC5D靶向免疫疗法如何排序？来自欧洲骨髓瘤网络的实用指南

近年来，随着新型BCMA和GPRC5D靶向免疫疗法（包括CAR-T细胞疗法、双特异性抗体[BsAbs]和抗体-药物偶联物[ADCs]）的引入，经过多线治疗的复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM）的治疗格局发生了显著变化。随着治疗选择的不断增多，治疗的选择与排序也变得愈发复杂。

欧洲骨髓瘤网络（European Myeloma Network）基于当前证据，提供了如何将这类新型疗法最佳整合进现有治疗体系的建议，近日发表于《HemaSphere》。

引言

新诊断的多发性骨髓瘤患者越来越多地接受包含CD38靶向抗体、免疫调节药物和蛋白酶体抑制剂的三联和四联方案，因此对于在首次复发时或之后对这些药物产生难治性的患者，需要具有新作用机制的新药。多项研究已证明在这些患者中，靶向BCMA和GPRC5D的免疫疗法具有较高疗效（表1）。

目前有多种靶向BCMA的CAR-T细胞疗法被批准用于治疗复发/难治性MM患者（例如cilia-cel用于来那度胺难治且接受过≥1线既往治疗的患者，ide-cel用于三重类别暴露且接受过≥2线既往治疗的患者，国内也有多款BCMA CAR-T上市；表2为欧美的获批情况）。Cilia-cel同时结合两个不同的BCMA表位，这赋予了其高亲和力结合，这可能解释了cilia-cel相比ide-cel活性更高的原因。然而，与ide-cel相比，cilia-cel治疗也与更严重的细胞因子释放综合征、严重的免疫效应细胞相关神经毒性综合征和延迟性神经毒性发生率更高相关。

与自体CAR-T细胞产品不同，T细胞重定向双特异性抗体和抗体药物偶联物是立即可用的“现货型”药物，允许对侵袭性复发患者进行直接治疗。靶向BCMA的双特异性抗体特立妥单抗、埃纳妥单抗和Linoseltamab已被批准用于治疗三重类别暴露的MM，而塔奎妥单抗是目前唯一获批的靶向GPRC5D的双特异性抗体（表2）。靶向FCRH5的双特异性抗体Cevostamab在重度经治MM中有效，但目前尚未获批。已获批的靶向BCMA和GPRC5D的双特异性抗体的疗效相当，并且两者引起CRS和ICANS的风险相似。然而，靶向BCMA的双特异性抗体感染风险更高，而塔奎妥单抗则与皮肤/指甲异常、口腔不良事件（如味觉障碍、吞咽困难和口干）以及体重减轻相关，小脑毒性较少见。

抗体药物偶联物玛贝兰妥单抗（Belantamab mafodotin；Belamaf）由一个抗BCMA抗体通过共价键与微管破坏剂单甲基奥瑞斯他汀F连接而成。作为单药治疗，在三类难治性MM患者中疗效一般（ORR32%）。角膜上皮改变，导致视力模糊和干眼，在Belamaf治疗中常见，但通过延长给药间隔可以有效管理角膜毒性，且不影响疗效。接受Belamaf的患者应在治疗前、最初几个治疗周期期间以及症状恶化时接受眼科检查。Belamaf于2020年获得FDA和EMA的有条件批准，但在DREAMM-3试验结果显示Belamaf与泊马度胺-地塞米松的PFS相似后，于2022年11月被FDA撤回，并于2024年2月被EMA撤回然而，最近两项3期试验的结果显示，Belamaf-硼替佐米-地塞米松和Belamaf-泊马度胺-地塞米松优于标准治疗。2025年7月，EMA批准了这两种基于Belamaf的联合疗法，用于治疗接受过至少一线既往治疗的患者。FDA于2025年10月批准BVd用于接受过至少2线既往治疗（包括PI和IMiD）的患者。

治疗选择

由于多种治疗方案的可及性以及缺乏评估最佳抗MM方案使用顺序的随机研究，RRMM的治疗选择日益复杂。临床决策中关于治疗选择及药物排序的制定，需综合考虑患者自身因素、疾病特征、患者偏好、既往治疗暴露及耐药状态、药物的可及性，以及当前治疗方案对后续治疗的影响（见图1）。T细胞重定向双特异性抗体、CAR-T细胞疗法、抗体药物偶联物和其他疗法的最佳序贯使用仍然是一个积极研究的领域，旨在提高疗效、最小化毒性和增强成本效益。

欧洲骨髓瘤网络全面概述了关于序贯使用靶向BCMA和GPRC5D免疫疗法（包括最近批准的基于Belamaf的方案）的现有证据，还就如何最佳地将这些新型疗法融入当前治疗格局，以及优化这些不同免疫疗法序贯使用以改善MM患者临床结果提供了建议。

耐药机制（可影响BCMA或GPRC5D靶向免疫疗法治疗顺序）

由于靶向BCMA和GPRC5D的免疫疗法现在可在相似的治疗环境中使用，一个关键挑战在于如何序贯使用这些药物以优化临床结果。理解耐药机制对于指导临床实践至关重要（图2）。暴露于这些新型免疫疗法可能会降低靶抗原表达或诱导（功能性）抗原丢失，从而对后续靶向相同肿瘤抗原的疗法疗效产生负面影响。此外，越来越多的证据表明，先前的T细胞免疫疗法通过其他机制影响后续T细胞免疫疗法的疗效，包括选择T细胞耐药的MM克隆以及影响T细胞数量或质量。此外，如果两种靶向相同抗原的双特异性抗体/CAR的表位距离很近，一种抗体/CAR的结合可能会阻碍另一种抗体/CAR与其各自靶点的结合。总之，这些效应可能对后续复发治疗方案的正确使用和疗效产生影响。

BCMA和GPRC5D靶向疗法的序贯使用

本节将讨论指导BCMA和GPRC5D靶向治疗模式序贯使用的现有证据，这些证据目前基于患者数量有限的非随机前瞻性研究和回顾性分析。重点关注已批准的治疗选择，但也将简要讨论处于临床开发晚期阶段的疗法序贯使用，包括针对其他靶点的免疫疗法。

BCMA靶向疗法的序贯使用

已批准的BCMA靶向免疫疗法的注册研究排除了先前接受过BCMA靶向治疗的患者。尽管需要更大规模的研究，但越来越多的证据表明，暴露于BCMA靶向治疗的患者仍然可以对后续不同模式的抗BCMA治疗产生反应，但第二次BCMA靶向治疗的疗效通常会因先前的BCMA靶向治疗而降低，但如果首先使用BCMA靶向CAR-T细胞疗法，则这种效应似乎不那么明显。

BCMA CAR-T治疗既往接受过非细胞性BCMA靶向治疗（ADC或双抗）的患者中

对于先前接受过非细胞性BCMA靶向治疗（ADC或双特异性抗体）的患者，接受BCMA CAR-T细胞疗法后缓解持续时间和PFS显著受损，而缓解率仅适度降低（表3）。CARTITUDE-2研究的C队列显示，相对于未接受过抗BCMA治疗的患者，在先前暴露于非细胞性BCMA靶向药物（ADC暴露组[n=13]：ORR 61.5%；中位PFS 9.5个月；双特异性抗体暴露组[n=7]：ORR 57.1%；中位PFS 5.3个月）的患者中，cilia-cel的临床结果较差。但接受过和未接受过抗BCMA治疗的患者中cilta‐cel的安全性特征一致。

同样，在一项纳入236名接受cilta-cel治疗患者的真实世界研究中，与先前未接受过BCMA靶向治疗的患者相比，既往接受过BCMA靶向治疗（n = 33）的患者缓解率较差（ORR：70% vs. 92%；≥CR：42% vs. 75%）。对于既往接受过BCMA靶向治疗的患者，中位PFS仅为13.6个月，而所有236名患者的中位PFS尚未达到（12个月PFS率：68%）。尽管患者数量有限，但不同类型的既往BCMA靶向治疗（ADC vs. BsAb vs. CAR-T细胞疗法）之间的PFS没有差异。

此外，在一个纳入203名接受商业化ide-cel治疗患者的大型队列中，既往BCMA靶向治疗（n = 50；25%）是预后较差的独立预测因子（ORR：74% vs. 88%；≥CR：29% vs. 48%；有/无既往BCMA靶向治疗患者的中位PFS分别为：3.2 vs. 9.0个月）。尽管患者数量相对较少，但与既往接受BCMA CAR-T细胞疗法相比，既往接受BCMA BsAb（n = 7）和ADC（n = 38）治疗对疗效的负面影响更为显著（既往BsAb治疗的ORR：86%；既往ADC治疗：68%；既往CAR T细胞疗法：100%；既往BsAb治疗的中位PFS：2.8个月；既往ADC治疗：3.2个月；既往CAR-T细胞疗法：尚未达到）。

一项大型CIBMTR回顾性分析纳入821名接受标准ide-cel治疗的患者，其结果也显示，与未接受过BCMA靶向治疗的患者相比，既往接受过非细胞性BCMA靶向治疗（14.1%；ADC [n = 113] 或 BsAb [n = 3]）与较差的PFS和OS相关（中位PFS：5.3个月 vs. 9.7个月；1年OS率：52% vs. 70%）。其他真实世界研究同样表明，既往的BCMA靶向治疗会损害后续BCMA靶向CAR T细胞疗法的疗效。

既往暴露于BCMA靶向治疗的患者疗效较差，可能与出现BCMA表达降低/缺失的克隆或抗原屏蔽现象有关。此外，BCMA BsAb可能会损害T细胞健康度，对CAR-T细胞的制造（扩增能力减弱和转导效率降低）以及所产生CAR-T细胞产品的MM细胞杀伤能力产生负面影响。值得注意的是，在一些BCMA再治疗研究中，患者对先前BCMA BsAb的治疗缓解率很低（0%–29%），可能部分反映了这些患者是在1期研究中接受了可能较低剂量的BsAb治疗，但也可能表明筛选出了具有T细胞耐药性疾病或T细胞健康度受损的患者群体。既往BCMA靶向治疗的缓解情况在多大程度上影响后续治疗的缓解，还值得进一步研究。最后，与未接受过BCMA靶向治疗的患者相比，接受过BCMA靶向治疗的患者通常接受的既往治疗线数更多，并且更可能患有五重耐药性疾病，这些差异也可能部分解释了既往接受BCMA靶向治疗患者疗效较差的原因。

多项研究表明，与无应答者相比，应答者从最后一次BCMA靶向治疗到单采细胞或CAR-T细胞输注之间的间隔时间更长。例如，一项真实世界研究显示，与末次BCMA靶向治疗距离cilta-cel治疗时间≥6个月的患者相比，末次治疗时间<6个月的患者缓解率和PFS更低（ORR：54% vs. 94%；≥CR：31% vs. 56%；中位PFS：6.2个月 vs. 16.8个月）。类似地，在CAR-T细胞治疗前6个月内接受过非细胞性BCMA靶向治疗的患者，其ide-cel的疗效也较差。这表明可以采用不同作用机制的替代疗法来延长BCMA靶向治疗之间的间隔时间，从而提高CAR-T细胞治疗的疗效，然而这些结果可能受到疾病生物学行为更惰性（因而允许更长的BCMA靶向治疗间隔）这一因素的干扰。需要进一步研究来确定最佳的BCMA治疗间歇期时长，以减轻既往BCMA治疗的负面影响。

另一个未来的潜在策略为，对于预计在疾病晚期才符合CAR-T细胞治疗条件的患者，在其持续暴露于对T细胞健康度有负面影响的药物（如BsAbs）之前，在疾病进程的早期阶段就收集T细胞。然而，仍需额外研究来评估抢先收集T细胞的可行性及其对CAR-T细胞产品效力的影响。

BCMA BsAbs治疗既往接受过BCMA靶向治疗（CAR-T或ADC）的患者

尽管缓解率较高，但在既往接受过BCMA靶向治疗的患者中，BCMA BsAbs治疗后的缓解持续时间和无进展生存期均短于BCMA初治患者（见表4和表5）。在BCMA经治患者中，BsAbs的安全性与BCMA初治患者相似。

在MajesTEC-1研究的C队列中，在40例既往接受过BCMA靶向治疗（ADC或CAR-T；其中67.5%对既往BCMA靶向治疗耐药）的重度经治患者中评估了特立妥单抗的疗效。在既往接受过ADC治疗的患者中，特立妥单抗的ORR为55.2%（CR率≥27.6%）；在既往接受过CAR-T细胞疗法的患者中，ORR为53.3%（CR率≥26.7%）。中位随访28.0个月后，ADC经治患者的中位PFS为7.3个月，而CAR-T经治患者的中位PFS为4.4个月。

在一项汇总了4项MagnetisMM研究的分析中，评估了埃纳妥单抗在87例既往接受过BCMA靶向治疗患者中的疗效（59例既往接受过ADC；36例既往接受过CAR-T；8例为两者均接受过）。在既往接受过ADC治疗的患者中，ORR为42.4%（CR率≥18.6%）；在既往接受过CAR-T细胞疗法的患者中，ORR为52.8%（CR率≥19.4%）。既往接受CAR-T细胞疗法患者的中位PFS长于既往接受ADC治疗的患者（10.0个月 vs. 3.9个月）。此外，有报道称Linvoseltamab在10例既往暴露于Belamaf的患者中取得了高缓解率（PR率≥70%），但未提供关于缓解持久性的数据。同样，多项真实世界研究表明，与BCMA初治患者相比，既往接受过BCMA靶向治疗会损害后续BCMA BsAbs的PFS。

重要的是，多项研究表明，设置一段BCMA治疗间歇期可能减轻既往BCMA靶向治疗对后续靶向BCMA的BsAbs疗效的负面影响。一项研究证明，在BCMA CAR-T细胞疗法后≥1年复发的患者中，使用BsAbs的临床结局优于早期复发（<1年）的患者（CR率≥57.1% vs. 14.3%；中位PFS：未达到 vs. 3.1个月）。在开始BsAb治疗时，这两个患者组之间与不良反应相关的基线特征（例如，绝对淋巴细胞计数、肿瘤负荷生物标志物、铁蛋白和LDH）没有差异。另一项研究报告，与末次BCMA靶向治疗暴露时间<9个月的患者相比，BCMA治疗间歇期>9个月的患者使用特立妥单抗具有更优的PFS（中位PFS：8.1个月 vs. 2.5个月）。类似地，在一项纳入509名患者的真实世界研究中，过去9个月内接受过BCMA靶向治疗是患者对特立妥单抗反应较差和PFS较短的独立预测因子（末次BCMA靶向治疗间隔>9个月和≤9个月的患者中，≥VGPR的比例：45% vs. 30%；中位PFS：6.6个月 vs. 1.8个月）。在这项真实世界分析中，过去9个月内接受过CAR-T细胞疗法对特立妥单抗疗效的负面影响比既往接受Belamaf治疗更为显著。相比之下，在MajesTEC-1研究的C队列中，将BCMA靶向治疗作为末线治疗的患者与未作为末线治疗的患者，其缓解率具有相似（PR率≥55.6% vs. 50.0%）。需要更多的研究来更好地理解开始BsAb治疗的时机与末次暴露于既往BCMA靶向治疗之间关系的影响。

Belamaf用于既往接受过BCMA靶向治疗（CAR-T或BsAb）的患者

目前仅有少数研究在有限的患者中评估了belamaf在既往BCMA靶向治疗后的疗效。一项关于belamaf治疗复发/难治性多发性骨髓瘤的真实世界观察性研究显示，94例患者中有18例曾接受过BCMA靶向治疗（12例接受过CAR-T，6例接受过BsAb治疗）。尽管这些BCMA经治患者接受过多线治疗（中位既往治疗线数达9线），belamaf仍取得了29%的ORR，并且BCMA靶向药物经治患者与BCMA初治患者的无进展生存期无差异。此外，belamaf联合elotuzumab案在既往是否暴露于BCMA靶向治疗的患者中（暴露组n=4；未暴露组n=6）显示出相似的活性。

相比之下，两项小样本回顾性研究显示，在BCMA CAR-T细胞疗法后使用belamaf疗效有限（7-9例患者中≥PR率：0%–11%）。这些研究的局限性在于患者均经过多线治疗且大多接受的是belamaf单药治疗，而目前belamaf在早期复发/难治性多发性骨髓瘤患者中是与硼替佐米或泊马度胺联合使用。由于belamaf近期在EMA重新获批用于至少接受过一线治疗的患者，以及T细胞免疫疗法的可及性日益增加，需要进一步研究来指导belamaf在BCMA经治患者中的使用。

序贯使用不同BCMA靶向BsAb

一项小型回顾性研究显示，特立妥单抗在8例既往暴露于其他BCMA BsAb的患者中效果不佳（ORR：12.5%；中位PFS：0.7个月）。值得注意的是，一项临床前研究表明，BCMA突变并不会导致对所有BCMA BsAb产生普遍耐药，提示换用另一种BCMA BsAb可能在特定患者亚群中有效。

序贯细胞性BCMA靶向治疗：使用相同CAR-T细胞产品

使用相同的CAR-T细胞产品进行再次治疗无效，部分原因在于抗CAR抗体的产生。在KarMMa研究中，28例患者在疾病进展时接受了ide-cel的再治疗。ORR仅为21%（≥CR率：0%），中位PFS为1.0个月。所有6例对再次治疗有反应的患者均未检测到抗药抗体，而所有存在抗药抗体的患者均未产生应答。类似地，抗cilta-cel抗体的产生可能解释了为何cilta-cel再治疗与有限的抗骨髓瘤疗效和CAR-T细胞扩增相关。此外，使用全人源BCMA CAR-T细胞产品FCARH143在进展期进行再次治疗也基本无效。

序贯细胞性BCMA靶向治疗：使用不同的CAR-T细胞产品

多项小样本研究表明，若使用不同的CAR-T细胞产品，序贯BCMA CAR-T细胞疗法可能成为有效的治疗策略。例如，一项对68例BCMA CAR-T细胞治疗后复发患者的回顾性分析显示，接受另一种BCMA CAR-T细胞产品的患者（n=9）表现出良好的疗效（≥PR率：89%；中位PFS：8.3个月）。此外，全人源BCMA CAR-T细胞产品（CT103A）在4例经鼠源BCMA CAR-T细胞治疗后进展的患者中均显示有效。值得注意的是，能够接受序贯BCMA CAR-T细胞治疗的患者可能其疾病侵袭性较低，也可能影响治疗结果。

异基因BCMA CAR-T细胞可能成为未来的治疗选择，特别是在T细胞耗竭导致自体CAR-T细胞活性受损的情况下。然而，复杂的基因工程改造、仍然存在的排斥风险以及由此导致的异体CAR-T细胞持久性有限，可能会对缓解持续时间产生负面影响。有趣的是，P-BCMA-ALLO1在BCMA初治（n=9；ORR：100%）和BCMA经治患者（n=14；既往接受过CAR-T细胞疗法、BsAb和/或ADC；ORR：86%）中均诱导了高缓解率。然而由于随访时间较短，未报告缓解持续时间数据。

更换靶点

随着BCMA靶向疗法的广泛应用，可能导致BCMA表达降低或完全丢失，因此开发了靶向替代抗原的T细胞免疫疗法。转换治疗靶点可能提高序贯免疫治疗的疗效。

非BCMA BsAb用于接受过BCMA CAR-T治疗的患者

多项研究表明，与序贯使用两种不同的BCMA靶向疗法相比，非BCMA靶向BsAb可能更有效治疗BCMA CAR-T细胞疗法后的复发（见表4）。首先，靶向GPRC5D的BsAb为BCMA靶向CAR-T细胞治疗后复发的患者提供了显著的临床获益。在MonumenTAL-1研究中，78例患者既往接受过T细胞重定向治疗（CAR-T细胞疗法[n = 57]和/或BsAb [n = 26]；其中大多数为BCMA靶向[96%]）。既往BCMA CAR-T细胞治疗并未削弱塔奎妥单抗的疗效（ORR：72%；中位PFS：13.0个月）。在既往CAR-T细胞治疗组中，将BCMA CAR-T细胞作为直接前一线治疗的患者与在末线治疗之前接受过该治疗的患者相比，ORR相当（74% vs 68%）。与未接受过T细胞重定向治疗的患者相比，既往接受过CAR-T细胞治疗的患者总体感染率和严重感染发生率略高。类似地，一项德国的真实世界分析显示，既往BCMA CAR-T细胞治疗并未对塔奎妥单抗的缓解率和PFS产生负面影响。

靶向FcRH5的BsAb Cevostamab在BCMA CAR-T细胞治疗后同样有效。在1/2期CAMMA2研究的A1队列中，评估了Cevostamab在三重难治性且既往接受过BCMA ADC或CAR-T细胞治疗（不允许既往接受过BCMA BsAb）的患者中的疗效。初步结果显示，在11例重度经治且既往接受过BCMA CAR-T细胞治疗的患者中，ORR达到73%，其中≥CR率为27%。中位随访11个月时，8例应答者中有5例仍处于应答中。不良事件与Cevostamab已知的安全性特征一致。

BsAb也可能作为巩固/维持策略，在增强BCMA靶向CAR-T细胞的细胞毒活性方面发挥重要作用。临床前研究观察到，当BsAb与Cilta-cel联合使用时，能增强抗MM活性，并提高CAR阴性T细胞的活化和增殖水平。BsAb与Cilta-cel的协同作用在CAR-T细胞与肿瘤细胞比例不理想（代表高肿瘤负荷）时最为显著。基于这些发现，目前有多项临床研究正在评估靶向不同抗原的BsAb作为BCMA CAR-T细胞治疗后巩固治疗的疗效，旨在通过序贯性T细胞靶向两种不同抗原的协同作用来清除残留病灶。此外，2期aMMbition试验正在评估标危新诊断患者在接受Cilta-cel输注后，交替使用特立妥单抗-达雷妥尤单抗和塔奎妥单抗-达雷妥尤单抗周期作为巩固治疗的方案。

BCMA CAR-T用于既往接受过非BCMA BsAb治疗的患者

无论其靶点如何，在用于CAR-T细胞生产的T细胞采集前，都应避免使用BsAb，因为会增加制造失败和产品不合格（out‐of‐specification，OOS；不符合预定验收标准）的风险，即使在采集前仅进行了有限次数的BsAb给药也是如此。这可能是由于BsAb对T细胞健康度产生负面影响，并使T细胞向终末效应细胞分化倾斜，导致在CAR-T细胞生成过程中扩增能力减弱和转导效率降低。此外，与BCMA BsAb类似，在单采前使用非BCMA BsAb也会损害BCMA CAR-T细胞疗法的疗效。首先，一项法国真实世界研究表明，在T细胞单采前使用塔奎妥单抗会降低ide-cel的PFS。同样，一项德国回顾性多中心研究也发现，单采前使用塔奎妥单抗会损害对CAR-T细胞疗法（包括ide-cel和cilta-cel）的应答，但这种影响比单采前使用BCMA BsAb的影响要轻。在单采前同时接受过BCMA和GPRC5D BsAb治疗的患者，在BCMA CAR-T细胞疗法后的PFS最短。然而多项研究表明，对于计划接受BCMA CAR-T细胞治疗的患者，在T细胞单采后，塔奎妥单抗可以作为一种有效且安全的桥接治疗；且与化疗或基于抗体的方案相比，塔奎妥单抗在重度经治MM患者中诱导了更高的缓解率，这具有临床意义，因为越来越多的证据表明，通过桥接治疗减少肿瘤负荷可以改善CAR-T细胞输注后的安全性和疗效。然而，目前尚不清楚短期塔奎妥单抗桥接治疗是否会筛选出GPRC5D阴性克隆，从而影响后续相同或不同GPRC5D靶向治疗模式的疗效。因此，塔奎妥单抗桥接治疗应用于没有其他桥接选择的患者。

序贯使用靶向不同肿瘤抗原的BsAb

序贯使用不同靶点抗原的BsAb是可行的，但第二种BsAb的疗效通常低于第一种BsAb，可能与长期T细胞活化导致的T细胞健康度下降有关。

BCMA → GPRC5D： 在MonumenTAL-1研究中，相对于未暴露于BsAb的患者（ORR：69%–74%；中位PFS：7.5–11.2个月），既往接受过BCMA BsAb治疗的患者中塔奎妥单抗治疗的疗效显著较低（ORR：58%；中位PFS：3.9个月）。值得注意的是，将BCMA BsAb作为直接前一线治疗的患者，其ORR（29%）低于那些在末线治疗之前接受过BCMA BsAb的患者（68%），这可能归因于在没有BsAb的治疗期间T细胞健康度获得恢复。有趣的是，与既往接受CAR-T细胞治疗的患者相比，既往接受BsAb治疗的患者，其塔奎妥单抗诱导的T细胞活化程度较低，表明在接受过BsAb治疗的患者中T细胞耗竭更严重。既往接受BsAb治疗的患者，其感染、血细胞减少、CRS以及靶上/脱瘤相关不良事件（如味觉障碍）的发生率与既往接受CAR-T细胞治疗的患者相似。同样，一项针对138名复发/难治性MM患者的塔奎妥单抗真实世界分析显示，既往BCMA BsAb治疗是缓解受损和PFS较差的独立预测因素（有/无既往BCMA靶向BsAb治疗患者的≥PR率：33.3% vs. 74.0%；中位PFS：2.8 vs. 7.9个月）。另一项单中心回顾性研究也显示，与既往接受过CAR-T细胞治疗或未接受过BCMA靶向治疗相比，在塔奎妥单抗治疗前接受BCMA BsAb会导致疗效较差。

GPRC5D → BCMA：接受塔奎妥单抗治疗后出现疾病进展的患者，可采用第二种BsAb进行有效治疗。在MonumenTAL-1研究中，297例接受塔奎妥单抗治疗的患者中有162例接受了至少一种后续治疗。非GPRC5D BsAb（n=23，其中83%为BCMA靶向BsAb）作为塔奎妥单抗后的首线后续治疗，其ORR达60.9%，优于传统疗法（化疗方案[n=48] ORR：18.8%；PI或IMiD方案[n=43] ORR：20.9%；含CD38抗体方案[n=27] ORR：33.3%）。重要的是，无论后续非GPRC5D BsAb治疗是否应答，患者对先前塔奎妥单抗的应答情况均相似。未报告缓解持续时间数据。

BCMA或GPRC5D → FcRH5：既往暴露于BCMA BsAb会导致患者对Cevostamab的应答率降低。在CAMMA 2研究的A2队列中，评估了Cevostamab在既往接受过BCMA BsAb治疗患者中的疗效。入组的21例三重难治性患者中位既往治疗线数为8线，结果ORR仅为10%（CR率：5%）。与接受过其他BCMA靶向疗法（CAR-T细胞或ADC）的患者相比，既往暴露于BCMA BsAb的患者细胞因子释放水平较低。基线时，与外周血中既往暴露于CAR-T细胞疗法或ADC的患者相比，既往暴露于BCMA BsAb的患者PD-1+和TIGIT+ T细胞频率更高，提示T细胞耗竭导致了低应答率和细胞因子释放减少。研究要求停用先前BsAb与首次Cevostamab给药之间需有4个月的洗脱期，但未报告两种BsAb之间的确切间隔时间。既往暴露于塔奎妥单抗未对Cevostamab的应答产生负面影响。然而患者数量较少（n=5），且未报告缓解持久性数据。

序贯使用靶向不同抗原的BsAb：缓解策略。初步证据表明，采用替代疗法延长不同BsAb之间的间隔时间，可能通过让T细胞从先前BsAb暴露中恢复，从而提高第二种BsAb的疗效。需要更多研究探索不同BsAb之间的最佳间隔时间，并考察包含对T细胞健康度有积极影响的药物（如泊马度胺）的桥接治疗是否能增强序贯BsAb疗法的疗效。相较于IMiDs具有更强免疫刺激作用的CELMoDs类药物（如iberdomide和mezigdomide）也颇具前景，因其可缓解T细胞耗竭。

联合用药策略也可能改善既往BsAb暴露患者的疗效。值得注意的是，在TRIMM-2研究中，相较于塔奎妥单抗单药治疗，联合达雷妥尤单抗、或达雷妥尤单抗+泊马度胺均可提高应答率和PFS，尤其是在既往暴露于BCMA BsAb或BCMA CAR-T的患者中。类似地，在TRIMM-3研究中，塔奎妥单抗联合PD-1抑制剂cetrelimab在19例既往接受过BsAb治疗（95%接受过BCMA BsAb；95%将其作为末线治疗）的患者中引发了深度且持久的应答，ORR达68.4%（≥CR率：31.6%），6个月PFS率为61.5%。联合CELMoDs或共刺激性BsAb也可能缓解T细胞耗竭并提高T细胞疗法的疗效。

非BCMA BsAb用于既往接受过Belamaf治疗的患者

多项研究表明，Belamaf对后续GPRC5D BsAb的治疗没有负面影响（见表5）。例如，在MonumenTAL-1研究中，塔奎妥单抗在44例同样暴露于BCMA ADC的重度经治患者中，诱导了68.2%的ORR。中位随访16.3个月后，中位PFS尚未达到。

在CAMMA 2研究中，Cevostamab对10例三重难治且既往暴露于BCMA ADC的患者有效（ORR为60% [CR: 10%]）。此外，DREAMM-7研究的最新更新显示，在BVd治疗后，将BsAb作为任何后续治疗线（n = 10；包括Cevostamab, 塔奎妥单抗或特立妥单抗）是可行的，且缓解持续时间达11.7个月，前景可观。

Belamaf用于既往接受过非BCMA BsAb治疗的患者

既往使用过塔奎妥单抗似乎对Belamaf单药治疗的疗效没有负面影响（9例患者中≥PR率为33%），然而需要更大样本量的研究才能得出可靠结论。

转换靶点的序贯CAR-T细胞疗法

几种GPRC5D CAR-T细胞疗法正处于临床开发中，在晚期MM患者（包括那些既往接受过BCMA靶向CAR-T细胞治疗的患者）中显示出良好的疗效。与GPRC5D CAR-T细胞疗法相关的不良事件包括皮肤和指甲异常、味觉改变，以及较少见的小脑毒性。

在一项1期剂量递增研究中，MCARH109在17例重度经治患者（中位既往治疗线数为6线，47%曾暴露于BCMA CAR-T细胞疗法）中显示出令人鼓舞的疗效。所有4个剂量水平的ORR为71%（≥CR率为41%），中位缓解持续时间为8.6个月；在既往接受过BCMA CAR-T细胞治疗的患者中，ORR相似（75%）。使用Arlo-cel（该产品使用与MCARH109相同的CAR结构）治疗观察到类似的结果。Arlo-cel输注（25–450 × 10⁶ CAR-T细胞）后的ORR和PFS均未受到既往暴露于BCMA靶向疗法（包括BCMA靶向CAR-T细胞疗法）的显著影响（有[n = 38] / 无[n = 41] 既往BCMA靶向治疗患者的ORR：79% vs. 95%；中位PFS：19.0 vs. 18.3个月）。正在进行的2期QUINTESSENTIAL试验正在评估Arlo-cel在既往暴露于BCMA靶向疗法患者中的疗效。

徐州医科大学附属医院血液科一项2期研究显示，GPRC5D CAR-T细胞疗法在37例既往接受过BCMA CAR-T细胞治疗的患者中诱导了高缓解率（ORR：84%；≥CR率：35%），但中位PFS仅为4.5个月，可能与高危特征患者比例高（髓外疾病：57%；高肿瘤负荷：41%）有关。值得注意的是，在达到CR的患者亚组（n = 13）中，中位PFS尚未达到。此外两项浙江大学医学院附属第一医院和徐州医科大学附属医院的研究也表明，GPRC5D CAR-T细胞对于既往接受过BCMA CAR-T细胞治疗的患者有效。

非BCMA CAR-T用于既往接受过Belamaf治疗的患者

尽管仅在少数患者中进行了评估，但GPRC5D CAR-T细胞产品在既往接受过Belamaf治疗的患者中具有良好疗效。

临床建议

由于BCMA和GPRC5D靶向免疫疗法正在向更早的治疗线移动，并且患者在其疾病过程中越来越可能接受不止一种这些新型疗法，优化治疗序贯对于提高MM患者的总体结局至关重要。关键建议见表6。

选择首个BCMA或GPRC5D靶向免疫疗法时的实用考虑因素

越来越多的患者将PI、来那度胺和CD38靶向抗体用于一线治疗，因此首次复发时呈暴露或难治性疾病，因此BCMA靶向治疗是在早期复发环境中产生难治性疾病患者的首选方案。目前cilia-cel和基于Belamaf的方案（FDA仅批准BVd用于接受过至少2线既往治疗的患者）获批用于首次复发及以后，而ide-cel用于具有至少2线既往治疗的三重暴露患者，双特异性抗体用于接受过至少3线（EMA）或4线（FDA）既往治疗的三重暴露患者（表2）。此外，缺乏不同BCMA靶向模式之间的头对头比较，导致治疗选择具有挑战性。

基于现有证据，建议对于能够接受CAR-T的患者（由资格标准[侧重于器官功能和体能状态，而非严格的年龄限制]以及可及性/报销问题决定），首先使用CAR-T细胞疗法，这是基于单次CAR-T细胞输注后的高缓解率和持久缓解以及生活质量的改善，特别是在包括髓外受累在内的高危患者中。此外，CAR-T细胞疗法后的复发可以通过双特异性抗体（尤其是靶点转换）有效治疗。基于Belamaf的方案也可考虑用于CAR-T细胞输注后疾病进展的患者，因为一些样本量有限的研究表明，Belamaf单药治疗的疗效不受先前BCMA靶向治疗的影响。与之相反，先前使用靶向BCMA的双特异性抗体或Belamaf可能会对BCMA CAR-T细胞疗法的疗效产生负面影响，特别是在没有BCMA治疗间歇期的情况下。然而，可以考虑使用靶向GPRC5D的双特异性抗体作为桥接治疗，可快速控制疾病，从而可能提高后续BCMA CAR-T细胞疗法的疗效。不鼓励使用靶向BCMA的双特异性抗体作为桥接治疗，以防止BCMA抗原表达减少或丢失或BCMA表达被掩盖，并确保最佳的CAR-T细胞疗效。尽管目前没有cilia-cel和ide-cel的直接头对头比较，但由于该CAR-T细胞产品的缓解率和PFS明显优于ide-cel，作者目前倾向于使用cilia-cel，除非患者有神经系统疾病史或预先存在的血细胞减少症。

并非所有患者都适合CAR-T细胞疗法，原因包括虚弱或存在合并症，如心脏、神经和肺部疾病。此外，由于成本、复杂物流和制造限制，获得CAR-T细胞疗法仍然有限。基于疗效和可管理的毒性特征，对于不符合CAR-T细胞疗法资格，或者无法在短时间内获得CAR-T细胞疗法的患者，应考虑在首次复发时使用基于Belamaf的联合方案。无法及时接受CAR-T细胞疗法的三重暴露MM患者也可能受益于双特异性抗体治疗，与CAR-T细胞疗法相比，其严重的CRS、神经毒性和血细胞减少发生率较低。此外，具有侵袭性复发或肿瘤负荷快速增加的患者可能受益于“现货型”、立即可用的治疗选择，如双特异性抗体或基于Belamaf的方案，因为CAR-T细胞疗法需要更复杂的制造过程。

除了批准状态和报销政策外，Belamaf和双特异性抗体之间的选择还受安全性特征差异的影响（Belamaf的眼部毒性、靶向BCMA的双特异性抗体的感染风险、靶向GPRC5D的双特异性抗体的口腔毒性）。对于预计在后期有资格接受BCMA CAR-T细胞疗法或感染并发症风险增加（例如，患有肺/心脏合并症）的患者，GPRC5D靶向治疗是首选的首选方案。Belamaf的联合用药选择部分取决于对其他抗MM药物的暴露情况和难治状态。在接受来那度胺期间出现疾病进展的患者可获益于BVd，也就是IMiD 换为PI；BPd可能是接受过PI的患者的最佳选择。治疗选择亦需结合患者个体特征：合并周围神经病变或活动受限者，优选BPd方案（泊马度胺为口服，使用方便）。反复感染史者，倾向含硼替佐米的BVd方案；其≥3级感染发生率低于BPd（31% vs 49%），可能与硼替佐米组中性粒细胞减少程度较轻有关。

使用第二种BCMA或GPRC5D靶向免疫疗法时的实用考虑因素

多项研究表明，序贯免疫治疗是可行的，并且通常比其他类型的抗MM治疗更有效，但药物的序贯对于最大化BCMA和GPRC5D靶向疗法的疗效至关重要。目前可用的数据表明，从BCMA靶向免疫疗法转换到GPRC5D靶向免疫疗法比序贯使用不同的BCMA靶向模式更有效。类似地，从GPRC5D靶向治疗转换到BCMA靶向治疗也可以是治疗RRMM的有效选择。

如果在先前BCMA暴露后无法进行靶点转换，则可以考虑第二种BCMA靶向治疗，但建议进行诊断检测，通过流式细胞术或免疫组化排除BCMA抗原丢失，并通过细胞遗传学分析排除BCMA双等位基因缺失，以避免无效且昂贵的BCMA靶向治疗。在不久的将来，检测BCMA突变的分子测试和评估T细胞健康度可能进一步有助于指导第二种T细胞免疫疗法的类型（模式和靶点）。此外，现有证据表明，当序贯使用两种BCMA靶向疗法时，大约6-9个月的BCMA治疗间歇期可以改善临床结果，这种BCMA靶向治疗之间的间隔可能有助于T细胞健康度的恢复或BCMA表达亚克隆的重新出现。然而应注意，治疗之间较长的间隔也可能是疾病侵袭性较低的替代标志物。迫切需要更好地了解先前BCMA靶向治疗的持续时间和时机的影响。

在考虑序贯使用不同靶点的双特异性抗体时，越来越多的证据表明，双特异性抗体治疗间歇期可以提高第二种双特异性抗体的疗效，因此，在第二种双特异性抗体之前可以考虑替代治疗。尽管需要更多信息和广泛可用的生物标志物来定义允许T细胞恢复和改善T细胞健康度的最佳洗脱期，但现有证据表明，至少6个月的窗口期与第二种双特异性抗体治疗的优越结局相关。然而对于深度治疗的MM患者，选择替代治疗方案可能具有挑战性。

结论与未来展望

本指南提供了优化MM中BCMA和GPRC5D靶向疗法疗效的建议（表6），但应注意的是，这些建议目前基于患者数量有限的前瞻性研究或没有直接比较特定治疗顺序的回顾性研究。尽管临床试验和真实世界研究通常提供一致的结果，但仍需要进一步研究来定义靶向免疫疗法之间的最佳窗口期。考虑到Belamaf最近的重新批准和T细胞免疫疗法日益增长的可及性，特别需要关于当这些疗法在更早的治疗线中使用时，如何对BCMA和GPRC5D靶向免疫疗法进行排序的额外研究，因为目前的建议主要基于晚期MM的研究。除了真实世界研究，前瞻性研究正在启动，以评估特定治疗顺序在早期复发/难治性MM中的疗效。例如，前瞻性BelaMi试验将研究在先前CAR-T细胞治疗后，Belamaf联合Mezigdomide和地塞米松的序贯使用。除了基因组分析，此类研究还应评估某些免疫特征是否可用于指导未来的临床决策（例如，选择可能受益于第二次T细胞基础免疫治疗的患者）。

重要的是，如果疾病早期阶段的持续研究提供新见解或新的免疫疗法（包括针对新型肿瘤相关抗原的疗法）获批，建议可能还会发生演变。正在进行的研究也在探索通过限制双特异性抗体治疗的持续时间是否可能减轻抗原逃逸或T细胞耗竭，以及固定疗程的双特异性抗体治疗在多大程度上影响不同BCMA或GPRC5D靶向模式序贯治疗的疗效。此外，越来越多的临床前和临床证据表明，同时靶向多个肿瘤相关抗原可以通过在存在肿瘤异质性的情况下最大化肿瘤清除以及防止由于单个抗原丢失导致的疾病进展来提高缓解持续时间。首先，基于临床前研究的有希望的结果，目前正在临床试验中评估双靶点CAR-T细胞策略（例如，BCMA/GPRC5D双靶点CAR-T细胞）。此外，在RedirectT-1研究中评估了特立妥单抗和塔奎妥单抗联合使用的双抗原靶向，在40名接受推荐2期方案治疗的患者中，ORR高达80%（sCR：52%）。在这种联合方案中，在髓外疾病患者中也观察到了高效力（ORR：61%）。此外，几项评估三特异性抗体的临床研究已显示出有前景的抗肿瘤活性。JNJ-5322（Ramantamig），一种靶向CD3、BCMA和GPRC5D的三特异性抗体，在仅使用一个阶梯剂量的情况下，表现出可控的安全性，包括低级别CRS。JNJ-5322在重度经治MM中显示出高效力，在接受推荐2期剂量（100 mg Q4W）治疗的、未接受过BCMA/GPRC5D靶向治疗的患者中，ORR为100%（sCR：70%），转化为12个月PFS为95%。类似地，ISB 2001，一种BCMAxCD38xCD3三特异性抗体，在一项涉及35名重度经治MM患者的1期研究中，在活性剂量（≥50 µg/kg）下诱导了深度且持久的缓解（ORR：79%；sCR：30%）。在先前接受过BCMA靶向治疗的患者亚组（n = 15）中也观察到了ISB 2001的高缓解率（ORR：73%；sCR：27%）。尽管同时靶向多个抗原似乎提高了疗效，但在临床试验中证明这种策略优于传统的、通过靶点转换序贯使用单靶点药物的方法将非常重要。

目前尚无研究提供关于序贯使用两种不同GPRC5D靶向模式的可行性的信息，但随着多种GPRC5D靶向CAR-T细胞疗法（例如Arlo-cell）进入临床开发的晚期阶段，这些信息将越来越重要。此外，不依赖免疫健康度的GPRC5D靶向ADC也正在临床试验中进行评估。由于GPRC5D抗原逃逸常见，这些研究应监测先前接受过GPRC5D靶向治疗的患者中的GPRC5D表达。

总之，随着疾病早期和晚期阶段高效免疫疗法的日益普及，加上对协同序贯途径的更好理解，预计将进一步改善MM患者的生存。

参考文献

van de Donk, N.W.C.J., Moreau, P., San-Miguel, J.F., Mateos, M.-V., Dimopoulos, M.A., Zweegman, S., Gay, F., Engelhardt, M., Mina, R., Zamagni, E., Delforge, M., Beksac, M., Spencer, A., Schjesvold, F., Driessen, C., Kaiser, M., Perrot, A., Wäsch, R., Korst, C.L.B.M., Broijl, A., Touzeau, C., Manier, S., Hajek, R., Bila, J., Seval, G.C., O'Dwyer, M., Ludwig, H., Fernandez de Larrea, C., Popat, R., Musto, P., Rodriguez-Otero, P., Yong, K., Kortüm, M., Rasche, L., Terpos, E., Raab, M.S., Boccadoro, M., Sonneveld, P., Einsele, H. and the EMN Guidelines Committee (2025), Sequencing BCMA- and GPRC5D-targeting immunotherapies in multiple myeloma: Practical guidance from the European Myeloma Network. HemaSphere, 9: e70260. https://doi.org/10.1002/hem3.70260