第八届全国血液肿瘤学术大会,面临淋巴瘤造血干细胞移植应用困境,血液医生如何破局?

2020-10-29 医学界血液频道 中国抗癌协会

中国淋巴瘤患者5年生存率约30%,欧美则高达60-70%。在国内,北京肿瘤医院的数据显示5年生存率达到62%,接近欧美发达国家水平。

全国第八届血液肿瘤大会于2020年10月16日-10月18日顺利结束,各位专家们百花齐放百家争鸣,为大家带来一场学术盛宴。

来自中国医学科学院血液病医院的邹德慧教授为大家带来了“我国淋巴瘤造血干细胞移植应用的困境与突破”的讲题,本文综合整理自本讲题内容,以飨读者。

厚积薄发,中国仍需努力

根据国际骨髓移植登记库的数据来看,美国造血干细胞移植的主要方式是自体干细胞移植(Auto-SCT)为主,2018年登记数据显示Auto-SCT为14006例,异体造血干细胞移植(Allo-SCT)为9028例;欧洲血液和骨髓移植学会(EBMT)2019年度报告同美国类似,近20年来自体造血干细胞移植(ASCT)大幅增加,其中多发性骨髓瘤(MM)和非霍奇金淋巴瘤(NHL)的占比超过80%。而我国与欧美不同,以Allo-SCT为主,同期登记数据显示Auto-SCT为2723例,Allo-SCT为9597例。

同时考虑到发病人数,中国的淋巴瘤ASCT的人数和比率依然远低于欧美国家,仍有较大发展空间。

调查显示,中国淋巴瘤患者5年生存率约30%,欧美则高达60-70%。在国内,北京肿瘤医院的数据显示5年生存率达到62%,接近欧美发达国家水平,主要得益于两个方面:一是建立和不断完善包括造血干细胞移植的规范、整体治疗策略,二是诸多的新药临床试验。

图1:各指南对不同类型肿瘤的造血干细胞选择的推荐

中国医学科学院血液病医院近年研究结果一览

★增强免疫化疗+APBSCT治疗初治、年轻、高危侵袭性B淋巴细胞瘤

该研究入组的63例患者,入组条件包括:≤65岁,具备至少一项高危因素;淋巴瘤国际预后指数(IPI)或根据年龄调整国际预后指数(aaIPI)评分高危或高危组,双表达淋巴瘤(DEL)/双重打击淋巴瘤(DHL),ki-67≥80%,中期(3-4疗程后)PET-CT评价疗效未达完全缓解(CR)。参与者中位年龄40(14-63)岁。

研究结果发现,患者移植前的CR率为84.1%(53/63),移植后57例(90.5%)患者取得CR,中位随访50个月后发现2年无进展生存期(PFS)平均85.3%,2年总生存(OS)率92.1%,5年PFS和OS分别为92.8%和83.5%。

aaIPI 是OS不良预后因素;骨髓侵犯(骨髓病理检测淋巴细胞侵犯)是PFS和OS的不良预后因素。

★MCL年轻患者研究

研究人员通过入组方案(图2)治疗30例患者,其中56.7%(17/30)患者进行了ASCT,诱导反应率为100%,CR+CRu比例高达86%。随访截止至2020年8月,中位随访45.5个月。3年PFS和OS分别是74%和96%。

图2:中国医学科学院血液病医院年轻的MCL研究方案

★外周T细胞淋巴瘤自体造血干细胞移植临床分析

研究包含外周T细胞淋巴瘤非特指型(PTCL-U)16例、血管免疫母细胞淋巴瘤(AITL)4例、ALK阴性的间变大细胞淋巴瘤(ALCL)3例和肝脾T细胞淋巴瘤2例。2例肝脾T细胞淋巴瘤患者均为IV期B病例,联合化疗后获得CR1并行ASCT巩固治疗,但均于移植后12月内早期复发、死亡。其余患者CR1期ASCT组(17例),3年OS为80.2%±10.4%,CR2期ASCT组(6例)3年OS为50.0%±20.4%;无骨髓侵犯组(14例)3年OS为84.4%±10.2%,骨髓侵犯组(9例3年OS为53.3%±17.3%)。近期进一步对比分析了CR1期患者ASCT和化疗的疗效,接受ASCT治疗和化疗患者的4年PFS分别为59.8和32.4%,4年OS分别为67.7%和44.4%。

★淋巴母细胞淋巴瘤患者自体造血干细胞移植的临床分析

30例高危淋巴母细胞淋巴瘤患者,诱导阶段采用急性淋巴细胞白血病的整体治疗方案治疗后获得CR,后续ASCT强化巩固治疗能明显提高生存率,5年PFS和OS均高达77.8%。

★淋巴瘤患者参照GBC/GBM方案序贯ASCT治疗的研究

2016年开始,中国医学科学院血液病医院对淋巴瘤患者观察了GBC/GBM替代预处理方案效果,安全性类比经典的BEAM/BEAC方案;一线ASCT中MCL、DLBCL、PTCL的两年的PFS均接近或超过90%,而二线ASCT中霍奇金淋巴瘤(HL)疗效最好(2年PFS 82%),DLBCL疗效也较满意(2年PFS 67%)。

如何提高ASCT移植治疗疗效?

★《造血干细胞移植治疗淋巴瘤中国专家共识》(2018版)提到,DLBCL造血干细胞移植的适应证:

· 年轻高危DLBCL,ASCT可作为一线巩固治疗策略;

· 挽救治疗敏感的原发或原发复发/难治[一线诱导治疗反应部分缓解(PR)、病情稳定(SD)或疾病进展(PD)]的DLBCL,ASCT应为适合患者标准的巩固治疗策略。

★对于DLBCL:NCCN指南推荐ASCT用于二线治疗。

影响移植患者生存的因素有哪些呢?

★早期复发/难治淋巴瘤

相关研究表明,早期复发/难治者,即aaIPI评分高、一线R治疗和挽救治疗未获得CR/CRu(图3),较晚期复发者生存率明显下降,采用Rituximab治疗能改善患者生存率。

图3:影响生存的因素(CORAL)

★移植前PET/CT缓解状态

有研究选取105例DLBCL/TFL,移植前PET阳性49例(47%),阴性56例(53%),其中PET阳性vs. PET阴性,4年PFS分别为32%和64%(P=0.0002),4年OS分别为56%和75%(P=0.025),因此,患者取得CR后应尽早进行ASCT。

其他生物学标记物: MYC+、R/R DEL和DHL的患者PFS和OS明显较下降(图4)。

图4:其他生物学标记

★总结影响挽救性ASCT疗效的可能因素:

既往化疗未曾获得CR,特别是原发耐药患者;

1年内复发(早期复发);

症状性复发且LDH高;

挽救化疗后PET阳性,特别是Deauville5分者;

伴有高危细胞遗传学/分子学异常的患者。

传统挽救治疗方案和新药的博弈

新药时代提供了更多的手段,使患者有机会获得CR后进行ASCT。2018年,美国接受二线挽救性ASCT治疗的DLBCL患者较往年减少了45%,这可能是由于二线挽救治疗后未达CR的患者选择进行CAR-T治疗(图5)。

图5:美国ASCT在DLBCL中的应用趋势

那么,对于移植前PET/CT+PR的对化疗敏感的复发DLBCL患者,ASCT治疗效果研究如何呢?

2020年ASCO年会上来自国际骨髓移植登记处研究结果发现。调整后的5年PFS和OS在早期化疗失败组(ECF)和晚期化疗失败组(LCF)没有明显差异,5年的累积复发率在两组也同样相似(图6)。5年的PFS率两组均为41%;而5年的OS率分别是51%比63%。提示对挽救治疗敏感的患者,即使挽救治疗未能达到CR,挽救性ASCT巩固治疗仍然是目前标准的巩固治疗策略。

图6:5年PFS和OS在ECF组和LCF组没有明显差异

对于这部分患者,美国国立综合癌症网络(NCCN)指南推荐可选择CAR-T治疗。但因CAR-T治疗花费高、安全性有待提高,如何选择这类患者的挽救治疗方案, ZUMA-7研究也正在进行探索(图7)。

患者的入组标准:既往接受过包含蒽环类和利妥昔单抗的治疗,排除不能耐受一线化疗的患者。

图7:ZUMA-7:CAR-T vs 挽救化疗联合移植

Tips

难治的定义:a.一线治疗后最佳疗效为PD;b.至少2周期一线化疗后最佳疗效为SD;c.至少6周期化疗后最佳疗效为PR且活检证实有肿瘤残留,或1年内PD;

复发的定义:既往获得CR,但1年内复发且有活检证实。

对于早期复发难治或多线DLBCL复发难治的患者,我们正在尝试CAR-T(CNCT19)结合ASCT,相较于同期单独CNCT19治疗(CR 率约40%),接受ASCT序贯CNCT19输注的患者CR率(71.4%)显着更高。且其安全性可控。

ASCT后DLBCL患者的维持治疗:DLBCL患者无论是复发/难治还是初治的高危患者,均不推荐应用Rituximab作为一线治疗。

在一线治疗的选择上,NCCN指南去除了ASCT,可能是因为近十年来的四个随机对照研究的结果为阴性(表1),但是不是意味着它就失去了价值?尤其是在我国,目前大家的焦点集中于R-CHOP+新药X的研究上,但其实目前还处于一个困境当中,没有明确的结果,回顾既往的研究,亚组分析如真正高危患者、MYC IHC+以及DPL患者一线的ASCT仍能明显提高患者的疗效。

表1:一线免疫化疗对比HDT/ASCT

对于中国的淋巴瘤患者而言,ASCT十分安全并且费用可控,我国新药可及性比欧美等发达国家低得多,且等到复发难治阶段患者已经没有经济条件接受ASCT,因此对于我国年轻高危的DLBCL患者一线的ASCT治疗有它的价值和地位。

对于FL(滤泡淋巴瘤),早期复发FL生存结局不良,因此,早期进行ASCT后生存获益更为显着。

对PTCLs患者而言,一项纳入了82例患者的回顾分析发现,化疗敏感及缓解时期进行ASCT与3年OS密切相关,其中化疗敏感的为58%:化疗不敏感的为36%。同时,近年来多个研究显示获得CR后ASCT获得更佳的长期生存。

造血干细胞治疗在HL中应用如何?

· 对于初治未能达到CR或挽救治疗敏感差的患者,ASCT是合适的适应证;

· 一线治疗后早期复发(<12个月)的患者疗效和预后差;

· 移植前PET/CT阴性患者预后良好;

· ASCT后巩固治疗(如BV)是提高疗效的方法之一,特别是早期复发/进展的高危患者;

· ASCT后复发的患者推荐RIC-allogenic SCT。

· 由于价格更亲民,我国对PD-1单抗在ASCT前后治疗的探索更加常见。

最后邹教授总结:

与多发性骨髓瘤类似,我们已经进入了新药时代,但是传统的治疗并不能被新药完全取代,更好的结合这些手段能取得更好的疗效,即使在新药时代,ASCT也在疾病的整体治疗中扮演者重要的角色。不同疾病ASCT的获益有差别,特别是NHL是一类高度异质性的疾病,故需进一步按亚型及治疗时机分析。

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  1. 2020-11-01 独孤立克

    干细胞是热点,但是进入临床仍然需要时间和临床疗效验证哦

    0

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