ISC 2026丨天津环湖医院团队研究揭示卒中治疗新靶点与细胞治疗新潜力

北京时间2月4日至6日，即将在美国新奥尔良举办的2026年国际卒中大会（ISC 2026）上。天津环湖医院团队将在大会上展示一系列研究成果，聚焦脑-心轴、星形胶质细胞迁移体、斑块内出血性别差异、脑-胸腺-免疫轴、淋巴细胞百分比在脑出血预后中的预测价值、卒中后脑-胸腺-免疫衰老轴的新机制，以及肠道菌群嗜黏蛋白阿克曼菌调控小胶质细胞代谢促进神经修复的分子通路等关键问题，系统揭示了卒中发病新机制与潜在治疗靶点，并探索了间充质干细胞外泌体等细胞治疗策略在神经修复中的转化前景，为卒中防治提供了新的理论与方法突破。

1. 靶向脑-心轴：源自人脐带间充质干细胞的外泌体鼻内给药治疗伴有代谢功能障碍的血管性痴呆

脑-心轴对脑血管疾病后的结局具有关键影响，但能同时靶向这两个器官的疗法很少。源自人脐带间充质干细胞的外泌体具有再生和免疫调节潜力，但其在伴有代谢功能障碍的血管性痴呆中的疗效——特别是对于并发的心脏损伤——尚不清楚。本研究在伴有代谢并发症的小鼠血管性痴呆模型中，探讨了人脐带间充质干细胞外泌体作为针对脑-心轴的双靶点疗法。

给雄性C57BL/6J小鼠（6-8个月龄）喂食高脂饮食，并进行双侧颈总动脉狭窄手术，以诱导伴有代谢紊乱的血管性痴呆。小鼠接受鼻内人脐带间充质干细胞外泌体或对照载体给药。评估认知表现、心脏功能（超声心动图）和心肌组织病理学。机制分析包括人脐带间充质干细胞外泌体的蛋白质组学、大脑和心脏的批量RNA测序、单细胞RNA测序、RT-PCR、蛋白质印迹法和免疫荧光。

双侧颈总动脉狭窄+高脂饮食小鼠出现严重认知障碍、左心室功能障碍和心肌纤维化。人脐带间充质干细胞外泌体富含参与细胞连接组装、IL-4介导的免疫调节、伤口愈合和外泌作用的蛋白质。治疗显著改善了记忆表现，恢复了心脏收缩力，并减少了纤维化。大脑RNA测序鉴定出49个与突触传递和运动单元重塑相关的上调基因，同时神经炎症介质表达下调。心脏RNA测序揭示了VEGF信号通路的激活、趋化因子的抑制、抗原呈递的抑制以及脂质代谢的正常化。

鼻内给予人脐带间充质干细胞外泌体在伴有代谢功能障碍的血管性痴呆中提供了强大的神经-心脏双重保护作用，其机制是通过调节神经血管信号、内皮修复、炎症和代谢实现的。这些发现将人脐带间充质干细胞外泌体定位为一种针对复杂脑血管-心脏综合征中脑-心轴的有前景的治疗策略。

2. 星形胶质细胞来源的迁移体作为缺血应激下稳态调节的新型介导物

星形胶质细胞是中枢神经系统稳态的关键调节者，但它们如何适应缺血性损伤尚不清楚。迁移体是大型（0.5-3 μm）囊泡细胞器，从迁移细胞的收缩纤维出芽形成。它们充当“信号传递和处置站”，包装细胞内容物（包括受损线粒体）并释放，介导细胞间通讯和组织重塑。迁移体生物发生失调与氧化应激、代谢失衡和神经退行性变有关。然而，它们在星形胶质细胞适应缺血-再灌注中的作用仍属未知。

原代星形胶质细胞接受OGD/R处理以模拟缺血应激。通过扫描电镜/透射电镜、TSPAN4-GFP标记、以及结合WGA和线粒体探针的共聚焦显微镜对迁移体进行表征。通过纳米颗粒跟踪分析对迁移体生成进行量化。使用博来霉素抑制迁移体形成，并测量其对星形胶质细胞活力、活性氧和超氧化物水平的影响。在复氧后3、6、15和24小时进行蛋白质组学分析，包括亚细胞定位和KEGG通路分析。

OGD/R显著增加了迁移体的数量和大小，并常见线粒体内含物。在OGD/R后，TSPAN4-GFP标记的星形胶质细胞中肌动蛋白应力纤维被破坏。博来霉素介导的迁移体抑制降低了星形胶质细胞活力并升高了活性氧/超氧化物水平，这表明迁移体参与氧化应激控制。NTA证实了OGD/R后迁移体产量显著增加。蛋白质组学鉴定出蛋白质表达的动态变化，细胞质、线粒体和质膜蛋白富集。早期复氧（3小时）上调了碳水化合物代谢通路；延长复氧时间（6-15小时）导致氧化磷酸化、突触小泡循环、mTOR信号传导以及多种神经退行性疾病相关通路的逐渐下调。线粒体相关蛋白多样性随时间增加，表明线粒体挤出和代谢适应增强。

这是首次证据表明缺血应激刺激星形胶质细胞迁移体生物发生并重塑其功能蛋白质组。迁移体似乎通过促进线粒体清除、减轻氧化损伤和调节能量代谢来保障星形胶质细胞的稳态。理解迁移体生物学为靶向星形胶质细胞介导的神经保护，治疗卒中和其他神经系统疾病开辟了新途径。

3. 揭示性别差异：慢性脑动脉闭塞中斑块内出血的循环生物标志物特征

慢性脑动脉闭塞是缺血性卒中的主要原因。斑块内出血作为斑块不稳定的标志，与更高的脑血管风险相关，但其在慢性脑动脉闭塞中的患病率、风险因素以及性别特异性差异尚不清楚。本研究评估了前循环慢性脑动脉闭塞患者的斑块内出血患病率，其与性别、临床及生物标志物特征的关系，以及与卒中严重程度和短期预后的关联。

研究人员回顾性分析了210例前循环慢性脑动脉闭塞患者。高分辨率血管壁磁共振成像用于确定闭塞部位和斑块内出血。收集人口统计学数据、血管风险、炎症标志物、血脂谱和生化指标。比较斑块内出血组与非斑块内出血组；通过逻辑回归识别独立因素；并检验性别与生物标志物的交互作用。通过相关性和受试者工作特征曲线分析评估炎症指标与入院时NIHSS评分及30天mRS评分的关联。

45.7%（96/210）的患者存在斑块内出血。斑块内出血组男性比例更高（69.5% 对 30.5%，P<0.05），颈内动脉闭塞更常见（60.4%），而非斑块内出血组更多见大脑中动脉闭塞（50.9%，P<0.05）。30天不良预后在斑块内出血组中比非斑块内出血组更常见（20.8% 对 10.5%，P=0.038）。血小板计数、载脂蛋白A1和肌酐在两组间存在显著差异。在斑块内出血组中，男性单核细胞计数、血脂水平和载脂蛋白B更高；在非斑块内出血组中，女性淋巴细胞计数和高密度脂蛋白更高（均P<0.05）。斑块内出血组的多变量分析显示，男性性别与升高的单核细胞计数、血红蛋白和尿酸相关。交互作用分析显示，性别调节了血红蛋白和甘油三酯与斑块内出血风险的关联，在女性中效应更强。在整个队列中，中性粒细胞-淋巴细胞比值、血小板-淋巴细胞比值和全身免疫炎症指数与更高的NIHSS评分和mRS评分相关（r=0.179–0.290，P<0.05）。受试者工作特征曲线分析显示，在斑块内出血组中，血小板-淋巴细胞比值和血小板-白蛋白比值最能预测严重卒中；在非斑块内出血组中，全身炎症反应指数和炎症指标综合指数最具预测性。

近半数前循环慢性脑动脉闭塞患者存在斑块内出血，男性性别是主要风险因素。性别特异性的生物标志物交互作用提示不同的病理生理机制。炎症指标与卒中严重程度和预后密切相关。通过高分辨率磁共振成像检测斑块内出血，并结合性别和炎症特征，可能增强慢性脑动脉闭塞的预后风险分层并指导个体化管理。

4. 脑-胸腺-免疫轴重塑在脑出血后：外泌体的治疗潜力

脑出血后可发生多器官功能障碍，损害恢复。胸腺对T细胞成熟至关重要，会随着年龄和损伤而发生快速萎缩，加速免疫衰老并增加长期死亡风险。尽管间充质干细胞来源的外泌体在各种脑损伤中显示出神经保护作用，但其通过脑-胸腺免疫轴恢复胸腺功能在脑出血后的潜力尚属未知。研究假设，人脐带血间充质干细胞外泌体可通过重塑脑-胸腺-免疫轴，减轻脑出血诱导的胸腺损伤和免疫衰老。

通过脑内注射胶原酶，在6-8月龄雄性小鼠中诱导脑出血。小鼠接受尾静脉注射人脐带血间充质干细胞外泌体或对照载体。在7天内评估神经和认知功能结局。通过组织学、β-半乳糖苷酶染色、免疫荧光、流式细胞术和批量RNA测序分析大脑、胸腺和脾脏。终点指标包括出血体积、胸腺指数、皮质/髓质比、炎症、胶质细胞活化、铁沉积、细胞衰老和T细胞发育谱。

人脐带血间充质干细胞外泌体减少了出血体积，改善了神经和认知功能表现，恢复了胸腺指数和皮质/髓质结构，并纠正了T细胞发育缺陷。在大脑中，治疗减轻了炎症细胞浸润，减少了铁沉积，并使胶质细胞活化正常化——减少了M1样小胶质细胞并增强了M2极化。β-半乳糖苷酶染色显示大脑中衰老细胞负担减轻；RNA测序揭示，在大脑中，脑出血后上调的27个基因被外泌体治疗下调，这些基因富集于JAK-STAT、TNF以及补体/凝血通路。在胸腺中，脑出血后下调的156个基因在人脐带血间充质干细胞外泌体治疗后上调，这些基因影响T细胞受体和Th1/Th2/Th17分化通路。

本研究将脑-胸腺-免疫轴重塑确定为脑出血后新的治疗靶点，并首次提供证据表明间充质干细胞外泌体可以部分逆转脑出血诱导的胸腺功能障碍和T细胞发育损伤。通过减轻神经血管损伤并调节胸腺免疫衰老通路，人脐带血间充质干细胞外泌体代表了一种有前景的策略，以对抗脑出血后免疫衰老并改善全身恢复。

5. 血肿-免疫相互作用：淋巴细胞百分比作为脑出血中由影像学增强的独立预后标志物

自发性脑出血是最具破坏性的卒中亚型。早期预测功能结局对个性化治疗至关重要。免疫炎症反应，特别是T细胞介导的适应性免疫，通过血肿相关炎症、血脑屏障破坏和血肿周围水肿促进继发性脑损伤。虽然大多数研究关注总白细胞或中性粒细胞计数，但特定T细胞亚群的预后意义仍不明确，尤其是在与定量影像学指标结合时。本研究评估了外周血淋巴细胞百分比与个体T细胞亚群相比的预后价值，以及它们与血肿/水肿负荷的相互作用在预测脑出血后短期功能结局中的作用。

研究回顾性分析了228例脑出血患者（男性165例；年龄≤45岁：153例）。入院血样检测了CD3、CD4、CD8计数、CD4/CD8比值和淋巴细胞百分比。CT定量血肿和水肿体积；计算血肿周围水肿指数和分级。记录出院时的NIHSS和mRS评分。使用多变量回归、亚组分析和中介分析评估免疫标志物、影像学参数与结局之间的关联。

淋巴细胞百分比与水肿体积呈负相关（r=-0.25），与出院时的mRS和NIHSS评分也呈负相关（r=-0.40，均P<0.05），并且在调整了年龄、性别、血肿/水肿体积、手术和感染后，仍是一个独立的保护性预测因子（OR=0.924，95%CI 0.883–0.967，P=0.001）。其预测性能优于个体T细胞亚群。CD4计数与结局显示出显著关联（P<0.05）。亚组分析显示，在非大血肿、性别特异性模式以及不同出血部位中，关联性更强。中介分析表明，血肿体积解释了淋巴细胞与结局关系的9.2%。将淋巴细胞百分比加入血肿体积和年龄模型，可改善不良结局预测的AUC（P<0.05）。

入院时淋巴细胞百分比是脑出血后短期功能结局的一个稳健且独立的预测因子，其预测价值超越血肿体积和年龄。特定T细胞亚群显示出情境依赖性的预后意义，突显了复杂的免疫-影像-结局相互作用。这些发现支持将淋巴细胞百分比纳入早期风险分层，并凸显了免疫调节策略在脑出血管理中的潜力。

6. 脑-胸腺-免疫衰老轴在卒中中的作用：来自光化学胸腺缺血模型的新见解

衰老是缺血性卒中的主要合并症，而胸腺作为T细胞发育的中心，在免疫调节中扮演关键角色。尽管年龄相关的胸腺萎缩已被充分描述，但卒中后急性胸腺缺血是否会驱动卒中后免疫衰老仍属未知。孤立的胸腺损伤对大脑功能的影响尚未得到系统研究。研究旨在描述缺血性卒中后胸腺的结构和功能变化，并建立一种新型的光化学胸腺缺血模型，以直接研究脑-胸腺-免疫衰老的相互作用。

雄性C57BL/6J小鼠（6-8个月龄）接受光化学大脑中动脉闭塞或胸腺缺血处理。在28天内评估神经恢复和认知功能。通过组织学、油红O染色和SA-β-半乳糖苷酶染色评估胸腺结构、T细胞成熟、脂质沉积和细胞衰老。通过RNA测序及基因本体富集分析鉴定缺血相关通路。

大脑中动脉闭塞后，胸腺在第14天出现皮质-髓质结构破坏、基质细胞空泡化、胸腺指数降低和细胞数量减少。双阳性及双阴性胸腺细胞显著改变，单阳性CD4/CD8成熟偏移。RNA测序显示，与胸腺衰老相关的脂质代谢基因和角蛋白家族基因表达下调，损害胆固醇清除并促进脂肪生成。在胸腺缺血模型中，急性期变化与卒中后胸腺损伤类似，表现为持续的双阴性亚群异常和第28天不完全的功能恢复。胸腺缺血上调了胶原和趋化因子基因，富集于细胞因子介导的信号传导和胶原纤维组织通路，提示上皮-间质转化驱动的纤维化和衰老。脂滴积累和SA-β-半乳糖苷酶染色阳性证实了免疫衰老加速。引人注目的是，单独的胸腺缺血可诱导长期认知缺陷，并放大类似卒中后的神经炎症，表现为M1型小胶质细胞活化和星形胶质细胞GFAP上调。

研究首次证明，急性胸腺缺血（继发于卒中或独立发生）会破坏T细胞成熟，加速免疫衰老，并加重认知衰退。新型的胸腺缺血模型揭示了卒中中一个先前未被认识的脑-胸腺-免疫衰老轴，表明胸腺保护和免疫调节是促进恢复的有前景的治疗策略。

7. 从肠道到大脑：嗜黏蛋白阿克曼菌通过调节小胶质细胞脂质代谢与炎症增强卒中后恢复

急性缺血性卒中日益被认为是一种全身性疾病，其中肠道菌群失调通过脑-肠轴驱动神经炎症。嗜黏蛋白阿克曼菌是一种共生细菌，约占人类肠道菌群的3%，已被发现与改善神经功能恢复相关；然而，其分子机制尚不清楚。研究人员研究了嗜黏蛋白阿克曼菌如何在急性缺血性卒中后调节小胶质细胞脂质代谢、信号通路和炎症表型。

雄性小鼠接受永久性大脑中动脉闭塞手术，并给予嗜黏蛋白阿克曼菌或对照载体。通过转棒疲劳实验和错步试验评估神经功能结局。利用单细胞RNA测序分析大脑免疫细胞异质性。通过免疫荧光、免疫组织化学和BODIPY染色评估小胶质细胞表型和脂质积累。RT-qPCR定量促炎细胞因子，蛋白质印迹法检测PSAP、GPR37、GPR37L和p-ERK。通过非靶向血浆代谢组学结合KEGG通路分析，鉴定嗜黏蛋白阿克曼菌调控的代谢物和脂质通路。

单细胞RNA测序发现小胶质细胞是对嗜黏蛋白阿克曼菌响应的主要受急性缺血性卒中影响的细胞类型，包含四个亚群：疾病相关小胶质细胞、稳态小胶质细胞、组织驻留巨噬细胞样小胶质细胞和泡沫细胞。在嗜黏蛋白阿克曼菌治疗的小鼠中，小胶质细胞有73个基因上调、27个基因下调，这些基因富集于脂质转运/代谢通路以及"脂质与动脉粥样硬化"和NF-κB/TNF信号通路。永久性大脑中动脉闭塞显著增加了泡沫细胞样小胶质细胞和脂质积累；嗜黏蛋白阿克曼菌减少了这些细胞，恢复了PSAP/GPR37/ERK信号传导，降低了总的Iba1阳性小胶质细胞数量，并增强了M2极化。代谢组学鉴定出异鼠李素是嗜黏蛋白阿克曼菌诱导的关键代谢物，与神经功能缺损呈负相关。嗜黏蛋白阿克曼菌恢复了有益的鞘磷脂，改善了甘油磷脂/鞘脂代谢，降低了促炎性氧化三甲胺，并富集了溶酶体相关通路。

嗜黏蛋白阿克曼菌通过增加异鼠李素、激活PSAP/GPR37/ERK信号通路、并将小胶质细胞从促炎的泡沫细胞重编程为修复性的M2表型，同时恢复磷脂稳态并减少有害的微生物代谢物，从而在急性缺血性卒中后提供神经保护。这项工作定义了一条新的肠道微生物-代谢物-信号轴，并凸显了嗜黏蛋白阿克曼菌作为一种有前景的、可转化治疗策略的潜力。