Circulation 四川大学宋相容提出治疗动脉粥样硬化新策略：siRNA免疫疗法重塑斑块微环境巨噬细胞胞葬功能

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动脉粥样硬化是引发心脑血管疾病的主要原因，尽管他汀类药物和PCSK9抑制剂等降脂治疗在临床广泛应用，但动脉粥样硬化性心血管病(ASCVD)的残余风险依然逐年攀升。近年来，晚期斑块微环境中巨噬细胞介导的胞葬功能障碍(efferocytosis defect)被认为是导致斑块坏死核心扩大和不稳定的关键机制之一，但如何开发能够精准靶向病变巨噬细胞并恢复其核心功能的疗法，已成为心血管领域迫在眉睫的挑战。

2025年12月20日，四川大学华西医院生物治疗全国重点实验室宋相容研究员、康焰教授团队及哈佛医学院Chen Wei研究员合作(第一作者: 何中山博士)，在Circulation发表了题为“IRF5 siRNA Nanoimmunotherapy: Restoring Macrophage Efferocytosis in Atherosclerosis”的研究论文。该研究提出并验证了一种靶向斑块巨噬细胞的siRNA纳米免疫治疗策略，通过特异性沉默促动脉粥样硬化转录因子IRF5，尤其在CD11c⁺和Trem2^hi两种新亚群中，恢复巨噬细胞胞葬能力，从而显著抑制动脉粥样硬化进展并增强斑块稳定性。 

首先，研究团队成功设计并构建了一种活性氧(ROS)响应型小干扰RNA (siRNA)纳米免疫治疗平台(ZnDPA@siIRF5)，用于高效递送IRF5 siRNA。该纳米系统利用动脉粥样硬化斑块内活性氧(ROS)水平升高这一病理特征，实现siRNA在病灶微环境中的选择性释放，并表现出优异的血清稳定性、高细胞摄取效率以及有效的内涵体逃逸能力，为后续的靶向基因沉默奠定了前期基础。 

图1. ZnDPA@siIRF5纳米颗粒的制备、表征及体外生物学功能验证

随后，研究人员联合流式细胞术、近红外成像和多种组织学等方法，系统地研究了ZnDPA@siIRF5在AS模型小鼠体内的命运，具体包括药代动力学、生物分布，特别是在AS斑块和血管细胞内的积累与相互生物作用等。首先研究发现，该纳米系统在体内具有良好的血液循环稳定性，并展现了卓越的损伤血管靶向特异性。进一步，研究者们利用多色流式对比分析了ZnDPA@siIRF5在斑块巨噬细胞中精准的积累情况，包括与AS斑块微环境中7种细胞类群、5种巨噬细胞新亚群以及其他主要脏器中的巨噬细胞，发现其能够特异且高效富集于AS病变部位的巨噬细胞，特别是CD11c⁺和Trem2^hi这两个关键的巨噬细胞亚群，这些亚群是与炎症放大和胞葬障碍密切相关的关键致病巨噬细胞类型。此外，通过进一步对比AS斑块、脾脏与血液中炎症单核细胞对该靶向制剂的摄取，推测该核酸药物递送系统可能搭乘循环中炎性单核细胞有效地递送到病变动脉，随后迁移至斑块部位和巨噬细胞新亚群中。 

图2. ZnDPA@siIRF5在AS小鼠体内的命运与巨噬细胞精准靶向性

接下来，研究人员构建了两种独立的小鼠血管疾病模型，评估ZnDPA@siIRF5精准沉默巨噬细胞IRF5表达效率及抗AS的疗效，以证明临床前测试的可能性。这些模型包括慢性AS模型(ApoE^-/-小鼠给予12周高脂饮食)和加速炎症模型 (ApoE^-/-小鼠给予4周高脂饮食，然后皮下植入含血管紧张素II微型泵)。研究结果表明，ZnDPA@silRF5能显著降低这些病变巨噬细胞及对应亚群中IRF5基因的表达，从而成功逆转了由IRF5过表达导致的巨噬细胞胞葬功能缺陷，这是实现治疗效果的核心机制。此外，该核酸药物能显著抑制斑块面积，减少坏死核心比例，并增加胶原含量，从而增强了斑块稳定性，有效抑制了斑块的发展、不稳定和破裂。在这两种小鼠斑块模型中均显示出显著的治疗效果，突出了该治疗策略的稳定性，表明其具有广泛的适用性和潜在的临床价值。 

图3. ZnDPA@siIRF5在高脂饮食喂养的ApoE^-/-小鼠中沉默斑块巨噬细胞中IRF5，恢复胞葬功能，减少病变面积并增强斑块稳定性

图4. ZnDPA@siIRF5在angiotensin-infused ApoE^-/-小鼠中沉默斑块巨噬细胞中IRF5，改善胞葬功能并抑制AS斑块的不稳定性与破裂

最后，从机制层面来看，研究人员通过对ApoE^-/-小鼠病变主动脉免疫细胞开展系统的单细胞RNA测序分析，并结合多种实验手段进行验证，全面解析了ZnDPA@siIRF5对斑块免疫微环境的重塑作用。结果显示，该治疗显著改变了斑块内巨噬细胞亚群的组成和功能状态。具体而言，ZnDPA@siIRF5治疗后，与促胞葬和组织稳态维持密切相关的Trem2^hi巨噬细胞、驻留型巨噬细胞以及增殖型巨噬细胞比例明显升高，而与炎症放大和斑块不稳定密切相关的CD11c⁺巨噬细胞和炎症型巨噬细胞比例显著下降。进一步机制研究表明，ZnDPA@siIRF5在CD11c⁺巨噬细胞中最显著地沉默IRF5，并同步上调PPAR-γ、Trem2和CD36等促胞葬的相关基因。KEGG分析显示，ZnDPA@siIRF5显著增强PPAR信号通路，同时抑制NF-κB、NOD/Toll样受体、凋亡以及趋化因子和促炎细胞因子(TNF、IL-17)等炎症相关通路，从而有效抑制斑块炎症和病理性细胞凋亡，整体上增强斑块稳定性并减轻全身炎症负担。 

图5. 单细胞RNA测序分析揭示ZnDPA@siIRF5治疗调控主动脉斑块巨噬细胞的分子机制

综上，本研究为非降脂型动脉粥样硬化治疗提供新思路：与现有以血脂控制为核心的治疗策略不同，该研究从“修复巨噬细胞功能”这一根本机制入手，为动脉粥样硬化的精准免疫治疗提供了全新范式。研究结果表明，IRF5不仅是连接炎症失衡与胞葬障碍的重要分子靶点，siRNA纳米免疫治疗也有望成为调控斑块免疫微环境的有效工具。作者指出，该研究为RNA药物在心血管疾病中的应用提供了重要实验依据，也为未来开发针对巨噬细胞功能障碍的转化治疗策略奠定了基础。

四川大学生物治疗全国重点实验室/华西医院宋相容研究员、华西医院重症医学研究所康焰教授和哈佛医学院Chen Wei研究员为该研究的共同通讯作者。四川大学华西医院何中山博士、罗尧尧博士以及首都医科大学附属北京佑安医院段忠辉教授和粟斌教授为文章共同第一作者。该研究得到国家自然科学基金、科技部重点研发项目等基金项目的支持。

原文链接：

https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.125.075352