【盘点】2018年1月Nature Medicine研究精选

2018-01-10 zhangfan MedSci原创

2018年1月Nature Medicine研究精选



【1】封面文章--泛素化酶TNFAIP 3介导ASK 1失活及改善非酒精性脂肪性肝炎


特异性针对ASK1的抑制剂selonsertib(GS-4997)是最有希望的非酒精性脂肪肝病候选药物,但其完全抑制ASK1的活性,可能干扰ASK1的正常生理功能,从而造成毒副作用。

近日的Nature Medicine中,武汉大学李红良教授课题组发现肿瘤坏死因子-α诱导蛋白3(TNFAIP3)是非酒精性脂肪肝发生发展过程中关键的ASK1负调控分子。

研究人员发现TNFAIP3能够通过在病理条件下对ASK1进行去泛素化来抑制ASK1以及下游P38/JNK的活性,从而有效防止非酒精性脂肪肝及其并发症的发生发展。该研究以非酒精性脂肪肝的临床治疗药物研发为出发点,针对ASK1这个具有治疗前景的临床前药物靶点,寻找到了新的非酒精性脂肪肝的治疗靶点,降低了直接抑制ASK1酶活性产生的毒副作用,为非酒精性脂肪肝及相关代谢性疾病的临床治疗提供了新的理论基础。

【2】封面文章--ALOX12-12-HETE-GPR31信号轴在肝缺血再灌注损伤中的关键作用


临床发现,肝脏缺血再灌注损伤可导致10%早期肝脏移植后器官衰竭,45%急慢性组织排异现象和器官损伤,极大限制了肝脏切除术的适应症及边缘性肝脏供体的应用,严重阻碍了肝脏手术的应用和救治效果。

在同期的Nature Medicine中,武汉大学李红良教授课题组运用转录组学、蛋白组学和代谢组学联合分析,首次揭示了缺血阶段的脂质代谢紊乱是肝脏缺血再灌注损伤过程中的重要病变,其中,12-脂氧化酶(ALOX12)的上调和12羟基二十烷四烯酸(12-HETE)蓄积尤为显著,而炎症及细胞死亡均为脂质代谢紊乱的后续事件。

研究证实,ALOX12-12-HETE依赖G蛋白偶联受体31显著促进缺血再灌注导致的肝脏损伤效应,而使用ALOX12小分子抑制剂ML355可有效缓解肝脏损伤。研究同时建立了世界首例非人灵长类动物恒河猴肝脏缺血再灌注模型,系统并长期监测了ML355在肝脏缺血再灌注过程中及后期对肝脏的保护作用。

【3】组蛋白去乙酰化酶4片段通过调节己糖胺生物合成预防心衰的发生


应激反应表观遗传抑制因子--组蛋白去乙酰化酶4(HDAC 4)调控心脏基因表达。近日来自德国海德堡大学的研究人员发现HDAC4 N末端水解片段(HDAC4-NT)的水平在心衰小鼠中显著降低。

研究人员通过病毒载体将HDAC4编码基因转移至小鼠心肌细胞可导致小鼠心脏重构抑制并阻止心衰的发生。该现象与核孤受体Nr4a1表达降低以及NR4A1依赖的己胺糖生物合成途径抑制相关。研究发现,体育锻炼可增加HDAC4-NT水平,心肌细胞特异性HDAC 4缺陷小鼠运动能力下降。机制研究发现NR4A1通过血压和钙传感器STIM1负向调节心脏的收缩功能。

研究描述了一个全新的,通过表观遗传调节代谢途径影响钙功能的调节轴,其持续病理性心脏应激可最终导致心力衰竭。

【4】cGAS在老年性黄斑变性过程中驱动非典型炎症小体激活


地图样萎缩是年龄相关性黄斑变性网膜色素上皮(RPE)细胞死亡的主要特征,此外RPE还表现为DICER 1缺乏,内源性Alu-逆转录元件RNA积累以及NLRP 3-炎症小体激活。在上述不可逆过程中,炎症反应是如何被激活的?目前还不清楚。

近日来自弗吉尼亚大学医学院的研究人员证实RPE变性是一种非典型炎症小体通路驱动途径,通过激活caspase-4(小鼠体内caspase-11)和caspase-1,并在循环GMP-AMP合成酶(cGAS)依赖性干扰素-β和Gasdermin d依赖白细胞介素-18参与下完成。DICER1下降以及Alu-RNA积累诱发线粒体DNA胞质逃逸。人类地图样萎缩患者caspase-4, gasdermin D, 干扰素β以cGAS水平升高。上述发现说明cGAS为关键转录响应因素,在线粒体炎症损伤过程中发挥了关键作用。

该发现将cGAS和caspase-4的免疫感知范围扩展到非传染性人类疾病,cGAS和caspase-4成为治疗炎症性失明的潜在靶点。

【5】甲状腺激素通过改善上皮线粒体功能抑制小鼠肺纤维化


甲状腺激素(TH)是维持应激过程中细胞稳态的关键,但其在肺纤维化中的作用尚不清楚。

近日来自山东大学齐鲁医院的研究人员发现, TH激活酶--碘甲状腺原脱碘酶2 (DIO2)的活性和表达水平在特发性肺纤维化患者中显著升高。Dio2敲除小鼠博来霉素诱导肺纤维化增加,TH雾化可增加肺纤维化小鼠的生存期,改善纤维化过程。TH类似物Sobetirome可缓解博莱霉素导致的肺纤维化。博莱霉素损伤后,TH体内外可促进线粒体生物合成,改善线粒体生物能学,减轻线粒体调控的肺泡上皮细胞凋亡。TH对Ppargc1a或Pink1敲除小鼠的肺纤维化无效,这表明TH的抗纤维化作用存在途径依赖。

研究认为TH的抗纤维化特性与肺泡上皮细胞保护和线粒体功能恢复有关,TH具有潜在的肺纤维化治疗效果。

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