STM:寄生虫分泌的抗炎症分子能对抗哮喘

2016-10-28 孙学军 孙学军博客

人类起源20万年来,人类一直都和寄生虫相伴随,史前人类动物也会同样存在寄生虫的危害。和大部分细菌一样,一些圆形或扁形的寄生虫可以生活在人类的肠道内,但不会对人类造成危害。当然也有一些会导致疾病。好的寄生虫许多某些宿主提供一些正面的贡献,因为如果宿主死亡,寄生虫将因为失去生存的环境而死亡。经过数千万年的协同进化,人类的免疫系统已经进化出可以让大部分寄生虫在人体内长期生存的适应性变化。寄生虫不仅是自身

人类起源20万年来,人类一直都和寄生虫相伴随,史前人类动物也会同样存在寄生虫的危害。和大部分细菌一样,一些圆形或扁形的寄生虫可以生活在人类的肠道内,但不会对人类造成危害。当然也有一些会导致疾病。好的寄生虫许多某些宿主提供一些正面的贡献,因为如果宿主死亡,寄生虫将因为失去生存的环境而死亡。经过数千万年的协同进化,人类的免疫系统已经进化出可以让大部分寄生虫在人体内长期生存的适应性变化。寄生虫不仅是自身免疫性疾病的保护者,也是许多过敏的保护者。寄生虫保护人体的主要方式就是不断给人体提供一种接近自身和环境抗原的低水平刺激,然后让人体产生对这些抗原和自身成分的耐受,避免过敏和自身免疫性疾病的发生。

发达国家随着寄生虫感染比例下降,人群发生过敏和自身免疫疾病的比例相应增加,而发达国家的一些过敏患者一旦发生寄生虫感染可以摆脱过敏,根据这些现象,科学家提出卫生假说。认为不干净环境生活的人不容易发生过敏的现象。根据这一假说,甚至有科学家给过敏和自身免疫疾病的患者服用寄生虫虫卵治疗。2012年11月,美国Tufts新英格兰医学中心的温斯托克教授写了一篇用寄生虫治疗结肠炎的短文,题目是The worm returns,发表在《Nature》上。虽然直接感染寄生虫能产生治疗自身免疫疾病的作用,但这种方法过于恶心,难以让所有人接受。因此有科学家希望在寄生虫体内寻找能产生抗过敏抗自身免疫反应的分子。

最近澳大利亚热带卫生和医学研究所科学家从钩虫分泌的蛋白中寻找到一种能强烈抑制免疫反应的蛋白AIP-2,动物哮喘模型和人类过敏患者呼吸道细胞研究都证明这种蛋白具有强烈的抗炎症作用。AIP-2能降低树突状细胞表明共刺激因子表达,能抑制人类T细胞的增殖。研究发现,这种来自人类寄生虫钩虫分泌的蛋白可能是一种强大的抗炎症分子,为过敏等自身免疫性疾病治疗带来新策略。研究论文最近发表在《科学转化医学》杂志上。

钩虫是非常古老的物种,钩虫寄生在人体上消化道,可造成贫血、营养不良和胃肠功能失调等。根据希波克拉底描述,3500年前古代埃及矿工就可能感染钩虫。1900年代,消除美国学生肠道蠕虫的密集运动催生了美国公共卫生署的形成。

科学家现在对钩虫的认识,已经逐渐从敌人变成人类对抗疾病的同盟,这些寄生虫体内可能存在治疗疾病的分子。零散的关于克罗恩氏和乳糜泻等疾病的研究,以及一些患者自己选择的寄生虫治疗,提示这些寄生虫体内存在能缓解自身免疫性疾病的分子。澳大利亚詹姆斯库克大学免疫学家Severine Navarro等就是在这些虫子身上寻找疾病治疗分子,她的研究提示抗炎症蛋白AIP-2就是其中之一。在小鼠哮喘动物模型上,AIP-2能抑制呼吸道炎症反应。这种分子也能抑制人类过敏患者血液中淋巴细胞的增殖。

研究的关键是分子寄生虫学家AlexLoukas的工作,证明这种分子并不是虫体本身的成分,而是这些钩虫分泌的分子。研究人员将钩虫在培养皿中培养,然后冻结蠕虫和这些蠕虫游泳的液体,将蠕虫虫体粉碎和培养液分别给哮喘动物注射。结果发现,这些培养液比虫体本身的效果更明显。提示抗炎症分子主要是这些虫子分泌或排泄的成分。Navarro的一个学生用结肠炎动物模型证明了这种现象。她们用哮喘小鼠对这种作用进行验证。结果发现这种虫培养液治疗哮喘的效果十分惊人。最新研究对这种培养液成分进行了蛋白组学分析,从这种液体中发现大约100种蛋白质,其中AIP-2是含量最丰富的成分。Navarro等对这种分子继续进行分析。因为来自培养液中这种蛋白数量非常有限,她们对蛋白序列进行了分析,然后采用分子生物学技术制造更多这种分子。用这种分子给哮喘小鼠进行治疗,结果发现这种分子能对肺功能和免疫功产生明显作用。Navarro自己说几乎可以完全治愈动物哮喘。她们研究还发现,AIP-2主要是通过调节不同免疫细胞平衡,如T淋巴细胞和树突状细胞,发挥抗炎症作用。AIP-2也能抑制人类过敏患者血液T淋巴细胞增殖,说明这种分子对人类过敏具有潜在治疗价值。

这类研究的路仍然很长,寄生虫能分泌的分子多种多样,这些分子中可能存在多种能治疗疾病的类型。Navarro则希望能尽快完成这一抗炎症分子的临床转化,目前正在寻求与医药公司的合作开展临床试验。(原文标题:澳大利亚学者发现寄生虫分泌的抗炎症分子)


梅斯医学小编:

实际上,近些年来越来越认识到寄生虫与人体免疫功能关系的复杂性,寄生虫存在,可能对训练人体的免疫功能是有效的,甚至可以减少众多自身免疫性疾病和超敏反应,包括哮喘,红斑狼疮等疾病的发生风险。过去不少研究都关注这一点,如:南医大学者从血吸虫卵中发现两种蛋白分子Science:寄生虫或可帮助人类对抗炎症性肠病,这些研究都会促进人们对寄生虫的重新认识。

原始出处:

SEVERINE NAVARRO, DARREN A. PICKERING, IVANA B. FERREIRA, LINDA JONES, STEPHANIE RYAN, SALLY TROY, ANDREW LEECH, PETER J. HOTEZ, BIN ZHAN, THEWARACH LAHA, ROGER PRENTICE, TIM SPARWASSER, JOHN CROESE, CHRISTIAN R. ENGWERDA, JOHN W. UPHAM, VALERIE JULIA, PAUL R. GIACOMIN, ALEX LOUKAS.Hookworm recombinant protein promotes regulatory T cell responses that suppress experimental asthma.SCIENCE TRANSLATIONAL MEDICINE26 OCT 2016 : 362RA143

Giacomin P, Zakrzewski M, Croese J, Su X, Sotillo J, McCann L, Navarro S, Mitreva M, Krause L, Loukas A, Cantacessi C. Experimental hookworm infection and escalating gluten challenges are associated with increased microbial richness in celiac subjects. Sci Rep. 2015 Sep 18;5:13797. doi: 10.1038/srep13797.


Liu T, Navarro S, Lopata AL. Current advances of murine models for food allergy. Mol Immunol. 2016 Feb;70:104-17. 


Croese J, Giacomin P, Navarro S, Clouston A, McCann L, Dougall A, Ferreira I, Susianto A, O'Rourke P, Howlett M, McCarthy J, Engwerda C, Jones D, Loukas A. Experimental hookworm infection and gluten microchallenge promote tolerance in celiac disease. J Allergy Clin Immunol. 2015 Feb;135(2):508-16


Navarro S, Ferreira I, Loukas A. The hookworm pharmacopoeia for inflammatory diseases. Int J Parasitol. 2013 Mar;43(3-4):225-31


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